王劍博士簡(jiǎn)介
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心分子診斷實(shí)驗(yàn)室主任、醫(yī)學(xué)遺傳科副主任、罕見病診治中心副主任，目前擔(dān)任中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)出生缺陷與分子遺傳分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員、中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)兒童保健分會(huì)高危兒學(xué)組副組長(zhǎng)、上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員等。
目前主要從事遺傳性疾病的分子診斷及其致病機(jī)制研究，特別是罕見病新致病基因的鑒定及其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。作為主要人員建立了上海兒童醫(yī)學(xué)中心分子診斷實(shí)驗(yàn)室和生物樣本庫(kù)，率先將基因芯片和高通量測(cè)序等技術(shù)應(yīng)用于臨床檢測(cè)。參與罕見疑難病聯(lián)合門診，開設(shè)遺傳病?？崎T診，為患者提供基因診斷和遺傳咨詢等。以第一作者或通訊作者在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）等發(fā)表SCI收錄論文30余篇，并參與發(fā)表SCI論文30余篇，總影響因子>200。
遺傳性疾病的研究觀念在不斷革新
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：作為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心分子診斷實(shí)驗(yàn)室主任，請(qǐng)您講述一下目前中國(guó)遺傳性疾病分子診斷工作有哪些新的突破？
王劍：這兩年在我們國(guó)家，遺傳性疾病的診斷發(fā)展非常迅速，大家的觀念也從一開始普遍的聚焦于數(shù)據(jù)如何產(chǎn)生，逐漸的轉(zhuǎn)化為現(xiàn)在的普遍聚焦于數(shù)據(jù)的解讀和遺傳咨詢工作。前兩年我們面對(duì)的難題是應(yīng)該用什么樣的方法做基因檢測(cè)，而現(xiàn)在主要考慮的則是用什么樣的數(shù)據(jù)庫(kù)和手段才能更好的解讀結(jié)果，給患者提供更優(yōu)質(zhì)的遺傳咨詢。這兩年有很多機(jī)構(gòu)開展了各種遺傳培訓(xùn)的學(xué)習(xí)班，這對(duì)于我們更好的診斷遺傳性疾病有非常大的幫助。
我們也知道國(guó)際上知名的數(shù)據(jù)庫(kù)，比如Broad的ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)，樣本基本來源自國(guó)外歐美人群，而針對(duì)國(guó)內(nèi)患者的數(shù)據(jù)庫(kù)就相對(duì)較少一些，就像我之前所提到的，前兩年我們主要集中在怎樣產(chǎn)生遺傳數(shù)據(jù)，而這兩年我們逐漸的聚焦到怎樣解讀和深度挖掘數(shù)據(jù)。所以大家有必要一起聯(lián)合起來共同挖掘數(shù)據(jù)，目前我們正在積極的建立大數(shù)據(jù)平臺(tái)，哈佛大學(xué)的沈亦平教授也正在積極的牽頭，讓大家能夠共享這些數(shù)據(jù)，特別是一些罕見病基因突變的數(shù)據(jù)。目前我們國(guó)家，包括華大基因也有一些大的數(shù)據(jù)庫(kù)，這些也都在一點(diǎn)點(diǎn)的在公開了。盡管可能進(jìn)展比較慢，但大家都在積極的探索，以求更好的共享這些數(shù)據(jù)庫(kù)。
多學(xué)科專家聯(lián)合意義重大
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：目前，基因組學(xué)技術(shù)和生物信息學(xué)分析方法對(duì)基因診斷和遺傳性疾病的臨床檢測(cè)與基礎(chǔ)研究起到了什么樣的作用？
王劍：大多數(shù)我們研究的病例都來源于臨床一線的醫(yī)生，那對(duì)于疾病家系我們?cè)鯓舆M(jìn)行臨床研究呢？首先我們會(huì)對(duì)病例的表型進(jìn)行詳細(xì)的記錄，然后對(duì)患者做一些必要的檢查，通過與基因診斷實(shí)驗(yàn)室的遺傳研究工作人員進(jìn)行積極的聯(lián)系溝通，明確所診斷的病例可能是常見的遺傳病還是一種非常罕見的疾病。如果并沒有發(fā)現(xiàn)已知的致病基因，我們就可以對(duì)此做一些研究。
目前研究最常用的方法是利用全外顯子測(cè)序或者是全基因組測(cè)序進(jìn)行新的候選致病基因的篩選與鑒定，在找到新的致病基因后，可通過構(gòu)建相應(yīng)基因編輯的動(dòng)物模型以及細(xì)胞模型進(jìn)行體內(nèi)、體外研究，驗(yàn)證這個(gè)基因的功能，在明確功能機(jī)制后我們就可以將研究成果轉(zhuǎn)化到實(shí)際藥物的研發(fā)和表型治療方面的探索，最終回歸到患者應(yīng)該采取什么樣的最佳的手段來治療。如果這些疾病的家系想要再生二胎，我們也可以借此推薦他們做一些產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢方面的工作。
此外，遺傳性疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷有必要由多學(xué)科專家一起配合，比如兒科醫(yī)生、遺傳科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生、母胎醫(yī)學(xué)的醫(yī)生一起聯(lián)合進(jìn)行診斷。
遺傳咨詢?nèi)藛T的建設(shè)有待加強(qiáng)
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：作為耕耘罕少見病預(yù)防與治療多年的專家，您認(rèn)為我國(guó)在遺傳性罕見病產(chǎn)前篩查與產(chǎn)后診斷方面，還有哪些問題亟需解決？
王劍：我們國(guó)家的人群數(shù)據(jù)相對(duì)歐美人群依然較少，所以我們國(guó)家的一些特色性的遺傳性疾病，目前仍然尚未掌握其突變譜。要解決這些問題，首先我們要建立一些常見遺傳疾病的中國(guó)人群數(shù)據(jù)庫(kù)；其次我們國(guó)家在遺傳咨詢方面仍然有待加強(qiáng)。在國(guó)外有專門的遺傳咨詢方面人才的培訓(xùn)，遺傳咨詢是一份獨(dú)立的職業(yè)，但是在我們國(guó)家很多遺傳咨詢?nèi)藛T都還是屬于兼職。正由于這兩方面的欠缺，所以現(xiàn)在很多臨床檢測(cè)出來的結(jié)果沒有辦法準(zhǔn)確的解讀。
讓更多罕見病患兒得到診斷治療
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：了解到您作為主要人員建立了上海兒童醫(yī)學(xué)中心分子診斷實(shí)驗(yàn)室和生物樣本庫(kù)，作為國(guó)內(nèi)最早開展基因診斷的兒童醫(yī)院之一，該機(jī)構(gòu)近期有什么舉措或者未來將開展哪些持續(xù)性的舉措來推進(jìn)分子診斷事業(yè)發(fā)展？
王劍：我們醫(yī)院的主要特色是先天性心臟病和罕見病，而我作為主要人員參與了上海兒童醫(yī)學(xué)中心分子診斷實(shí)驗(yàn)室和生物樣本庫(kù)的建設(shè)，在此期間我們收集了大量的標(biāo)本，并且采用了一些舉措和其它國(guó)內(nèi)高校、國(guó)外研究所聯(lián)合起來，共同利用這些樣本尋找新的疾病標(biāo)志物和罕見病致病基因。對(duì)于在整個(gè)出生缺陷中占比最大的先天性心臟病，我們醫(yī)院加入了賀林院士的中國(guó)人群人類單靶標(biāo)基因組計(jì)劃，這項(xiàng)計(jì)劃通過選取先天性心臟病里的法絡(luò)氏四聯(lián)征患者，來進(jìn)行先天性心臟病的遺傳學(xué)研究。
罕見病相對(duì)于其他常見疾病來說，患者的比例相對(duì)屬于極少數(shù)，而治療藥物的研發(fā)需要投入大量的時(shí)間和金錢?？紤]到藥物上市以后后續(xù)的商業(yè)價(jià)值較弱，所以醫(yī)藥公司難以對(duì)罕見病提高重視。好在目前各種罕見病組織和醫(yī)學(xué)會(huì)組織對(duì)罕見病采取十分重視的態(tài)度，在未來，我們會(huì)開展許多聯(lián)合性的研究，這將更加有利于罕見病疾病的診斷和致病基因的鑒定等。
從遺傳病的角度講，婚前或者孕前對(duì)中國(guó)人群攜帶頻率比較高的、高風(fēng)險(xiǎn)的、嚴(yán)重疾病突變位點(diǎn)的篩查，這對(duì)公共的衛(wèi)生是非常有幫助的。其次，除了遺傳性疾病外，NGS技術(shù)也可以用于一些感染性疾病的診斷，將來對(duì)于一些不明原因的微生物感染，也可以用NGS和基因芯片技術(shù)來明確檢測(cè)具體是哪一種微生物引起的感染?；谥袊?guó)龐大的人口基數(shù)，在遺傳性疾病領(lǐng)域，對(duì)診斷和基因組學(xué)技術(shù)的需求將會(huì)十分巨大，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)有幸邀請(qǐng)到了安捷倫的黃經(jīng)理，為我們介紹基因組學(xué)技術(shù)在市場(chǎng)上的應(yīng)用。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：分子診斷和基因診斷的技術(shù)最近幾年發(fā)展得非常迅速，而安捷倫公司在這方面一直處于前沿，能否談一談安捷倫在遺傳性疾病診治方面的優(yōu)勢(shì)？
黃經(jīng)理：安捷倫基因組學(xué)的核心技術(shù)是SurePrint寡核苷酸打印技術(shù)，我們部門大部分的產(chǎn)品都是基于這項(xiàng)技術(shù)研發(fā)的。安捷倫一直致力于為臨床科研和診斷公司提供創(chuàng)新和靈活的開發(fā)性的工具，臨床研究人員可以利用我們這個(gè)平臺(tái)開發(fā)針對(duì)目標(biāo)基因的靶向捕獲Panel，也可以用它來定制FISH探針或者基因芯片。除了提供技術(shù)平臺(tái)，安捷倫在全球范圍內(nèi)開展了廣泛的合作，一直以來我們都在和很多全球一流的醫(yī)學(xué)院校、醫(yī)院合作開發(fā)針對(duì)性的產(chǎn)品，比如說對(duì)于二代測(cè)序，我們有與很多家醫(yī)學(xué)院開發(fā)的針對(duì)不同疾病或應(yīng)用的捕獲Panel；在芯片上我們和貝勒醫(yī)學(xué)院合作開發(fā)了產(chǎn)前、產(chǎn)后及癌癥檢測(cè)的染色體比較基因組雜交芯片，這都是安捷倫在遺傳性疾病診治方面的一些優(yōu)勢(shì)。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：請(qǐng)問接下來安捷倫會(huì)不會(huì)推出新一代的測(cè)序產(chǎn)品呢？貴公司在基因診斷領(lǐng)域還有哪些戰(zhàn)略性的規(guī)劃？
黃經(jīng)理：新產(chǎn)品一定會(huì)不斷推出。我們最近推出的是臨床研究外顯子組Panel的v2版本，這個(gè)版本是我們與美國(guó)的埃默里大學(xué)和費(fèi)城兒童醫(yī)學(xué)院的共同開發(fā)的，是目前市場(chǎng)上最全面的醫(yī)學(xué)研究外顯子組panel。在接下來的幾個(gè)月我們會(huì)推出基于SureSelect技術(shù)的帶有分子條碼的建庫(kù)試劑盒，這個(gè)產(chǎn)品可以解決很多臨床上罕見的基因變異，包括腫瘤的異質(zhì)性問題。
我們的戰(zhàn)略規(guī)劃實(shí)際上很清晰，安捷倫基因組學(xué)一直在為了人類的健康不斷努力奮斗。我們?cè)卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域有很大的投入，可能大家也看到在兩年前我們收購(gòu)了一家針對(duì)二代測(cè)序和基因芯片的生物信息學(xué)分析公司，也同樣是兩年前我們注資了8千萬美金給一家二代測(cè)序公司，今年我們會(huì)推出針對(duì)二代測(cè)序的全自動(dòng)建庫(kù)的工作站。相信不久的將來，我們一定會(huì)呈現(xiàn)給大家一個(gè)完整的從靶標(biāo)富集到建庫(kù)、再到后端測(cè)序與數(shù)據(jù)分析的一個(gè)全流程、自動(dòng)化的二代測(cè)序解決方案。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：2012年，安捷倫成立了診斷與基因組學(xué)集團(tuán)（DGG），請(qǐng)黃經(jīng)理分享一下這5年里，安捷倫診斷與基因組學(xué)集團(tuán)的成績(jī)？
黃經(jīng)理：應(yīng)該說這五年是安捷倫診斷與基因組學(xué)突飛猛進(jìn)發(fā)展的五年，診斷與基因組學(xué)集團(tuán)是我們的三大業(yè)務(wù)集團(tuán)之一，也是最年輕的一個(gè)。我們?cè)?012年收購(gòu)了Dako這家位于丹麥病理診斷公司，并在2012年收購(gòu)了Dako之后，將安捷倫自己傳統(tǒng)的Genomics業(yè)務(wù)整合在一起，成立了診斷和基因組學(xué)事業(yè)部。在Dako這條產(chǎn)品線上，這些年我們推出了一系列新的免疫組化試劑與設(shè)備，包括最新的自動(dòng)化平臺(tái)Omnis，還有在去年推出的針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的伴隨診斷試劑盒，已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。
另外，在基因組學(xué)這一產(chǎn)品線上，我們?cè)谶^去的五年里推出了非常多的產(chǎn)品。在二代測(cè)序的靶向捕獲上我們有一個(gè)新產(chǎn)品叫OneSeq，它可以在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)里既檢測(cè)點(diǎn)突變，又可以檢測(cè)拷貝數(shù)變異；15年我們率先推出了基于分子條形碼的靶向捕獲的產(chǎn)品；我們金牌的全外顯子組測(cè)序產(chǎn)品在去年推出了v6版本；在上個(gè)月我們推出了臨床研究外顯子組的v2版本，接下來我們會(huì)推出更多的基于二代測(cè)序的產(chǎn)品。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：安捷倫基因組學(xué)在全球和亞洲范圍內(nèi)是否還與有關(guān)科研機(jī)構(gòu)合作，共同推進(jìn)技術(shù)進(jìn)步？
黃經(jīng)理：一定會(huì)，一直都有合作，而且未來還會(huì)有更多的合作。剛才提到我們與美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)學(xué)中心和埃默里大學(xué)、我們跟貝勒醫(yī)學(xué)院、包括我們和香港中文大學(xué)都有國(guó)際范圍上的合作，上海兒童醫(yī)學(xué)中心也是我們一個(gè)很密切的合作伙伴，我們也有許多新的產(chǎn)品在與這些科研機(jī)構(gòu)一起研發(fā)。當(dāng)然除了與這些學(xué)術(shù)領(lǐng)域的領(lǐng)頭機(jī)構(gòu)合作外，我們也和一些前沿的新興的、特別是國(guó)內(nèi)的一些診斷公司有相關(guān)的合作。
