| 導讀 |
銀河證券歷時兩個多月，對基因測序行業(yè)政策環(huán)境，技術(shù)趨勢及行業(yè)巨頭的商業(yè)模式和投資邏輯進行了深入全面的分析，并發(fā)布了《基因測序的發(fā)展趨勢與商業(yè)模式——探討精準醫(yī)療系列報告之(一)》的深度調(diào)研報告。核心觀點分為五大章節(jié)，本文為最后一章。
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銀河證券歷時兩個多月，對基因測序行業(yè)政策環(huán)境，技術(shù)趨勢及行業(yè)巨頭的商業(yè)模式和投資邏輯進行了深入全面的分析，并發(fā)布了《基因測序的發(fā)展趨勢與商業(yè)模式——探討精準醫(yī)療系列報告之(一)》的深度調(diào)研報告。核心觀點分為五大章節(jié)，本文為最后一章。
政府鼓勵發(fā)展基因測序，配套認證體系有待建立
■ 基因測序相關政策東風頻吹，臨床級產(chǎn)品受政府試點和監(jiān)管
政策東風頻吹規(guī)范基因測序行業(yè)，臨床級產(chǎn)品受衛(wèi)計委、藥監(jiān)局的試點牌照監(jiān)管。2014年之前，中國沒有對基因測序產(chǎn)品相關政策規(guī)定。2014年初，繼cFDA將測序產(chǎn)品歸為第三類醫(yī)療器械后，全部基因測序產(chǎn)品被迅速叫停。隨后，cFDA和衛(wèi)計委逐漸規(guī)范基因檢測產(chǎn)品市場，并于14年6月和11月先后批準了華大基因和達安基因的NIPT產(chǎn)品上市。并在2015年4月前陸續(xù)下發(fā)遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學和腫瘤診斷高通量測序試點牌照，繼而于2015年7月印發(fā)腫瘤個體化用藥基因檢測技術(shù)、藥物代謝酶和藥物靶點基因檢測技術(shù)指南，意味著基于基因測序的精準醫(yī)療有望獲實質(zhì)性進展。繼cFDA和衛(wèi)計委發(fā)布支持性政策，發(fā)改委也從國家層面上引導推進我國基因測序的發(fā)展。
■ 我國消費級測序產(chǎn)品的配套監(jiān)管和認證體系有待建立
消費級測序產(chǎn)品，是指導醫(yī)生設計診療方案而非臨床應用，故不受衛(wèi)計委、藥監(jiān)局的監(jiān)管。但由于缺乏有效監(jiān)管，該領域呈現(xiàn)混雜的狀況，實驗手段、解讀方法和結(jié)果等未獲得有效約束，消費者也難以知曉不同公司檢測結(jié)果的準確性、價格的合理性等。我國亟需建立該類測序產(chǎn)品的監(jiān)管和認證體系。
美國基因測序產(chǎn)業(yè)由醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）、食品及藥品管理局（FDA）和聯(lián)邦貿(mào)易委員會（FTC）共同監(jiān)管。CMS主要通過《臨床實驗室改進法案修正案》（CLIA）監(jiān)管消費級和科研級應用，F(xiàn)DA負責臨床級產(chǎn)品的審批，F(xiàn)TC負責監(jiān)管其中錯誤和有誤導性的產(chǎn)品宣傳。
第三方醫(yī)學實驗室是美國醫(yī)療體系中重要的部分，據(jù)悉每年有近一半的臨床樣本是在第三方實驗室里完成。同時，美國有近80%的實驗室通過了CLIA認證，意味著這些臨床實驗室試驗結(jié)果的準確性、可靠性和時效性都將得到CLIA認可，從而為其承接更多臨床試驗項目鋪平道路，也意味著CLIA實驗室能夠根據(jù)市場的現(xiàn)實需求，快速地開發(fā)實驗室自建項目(LaboratoryDeveloped Test)，并通過在臨床上的應用給予可靠的臨床指導。CLIA認證自從1992年實行來，全美共有23.2萬家實驗室獲得該項資質(zhì)。一些新型的創(chuàng)新技術(shù)正是通過這樣的實驗室服務于臨床。我國僅有藥明康德一家公司獲得美國CLIA認證。
我國基因測序產(chǎn)業(yè)處于初期布局階段
中國的基因測序產(chǎn)業(yè)尚處于起步階段，技術(shù)和政策層面尚未成熟。行業(yè)領頭羊為華大基因，來自華大的人支撐國內(nèi)基因行業(yè)的發(fā)展。上市公司中，多家公司通過并購參與基因測序板塊的一部分業(yè)務，積極地在產(chǎn)業(yè)鏈的上中下游布局。并且除NIPT市場成熟度較高外，腫瘤診斷和個性化治療、胚胎植入前遺傳學篩查和診斷和遺傳病診斷還沒能形成成熟的市場，相關的診斷和治療不能成為醫(yī)療行業(yè)的標準，仍需較長時間的累積與發(fā)展。
■ 國內(nèi)公司：處于產(chǎn)業(yè)發(fā)展初期，積極布局基因測序領域
1、達安基因：在建測序平臺，研發(fā)全新測序產(chǎn)品
達安基因股份有限公司依托中山大學雄厚的科研平臺, 是以分子診斷技術(shù)為主導的，集臨床檢驗試劑和儀器的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售以及全國連鎖醫(yī)學獨立實驗室臨床檢驗服務為一體的生物醫(yī)藥高科技企業(yè)。
公司于2014年11月胎兒染色體非整數(shù)倍21三體、18三體和13三體檢測試劑盒和基因測序儀獲批。公司投資者關系部相關人士稱，目前有兩家參股的子公司分別在建一代和三代的基因測序平臺，且正在與美資公司合作研發(fā)的針對腫瘤標志物檢測的一代基因測序平臺的產(chǎn)品，達安基因的基因測序平臺直接面向醫(yī)院臨床客戶，更貼近市場。
2、紫鑫藥業(yè)：上游測序儀器和試劑國產(chǎn)化
紫鑫藥業(yè)所處行業(yè)為中成藥、人參產(chǎn)業(yè)和基因測序儀三大產(chǎn)業(yè)，在董事會戰(zhàn)略方針中，基因測序產(chǎn)業(yè)被明確為企業(yè)發(fā)展的排頭兵。
2015年8月7日，該公司與中科院北京基因組研究所合作開發(fā)的中國第一款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的實用型國產(chǎn)測序儀BIGIS系統(tǒng)正式問世（數(shù)據(jù)通量與羅氏454相當），填補了我國在基因測序產(chǎn)業(yè)鏈上游的空白，標志著國產(chǎn)測序儀將開始大規(guī)模多領域的測序應用。
3、北陸藥業(yè)：涉足癌癥基因測序
北京北陸藥業(yè)股份有限公司成立于1992年9月，主要從事醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售。
2014年8月，該公司向南京世和基因生物技術(shù)有限公司增資3000萬元，認購其增資后20%的股權(quán)。南京世和主要從事與癌癥用藥相關的基因檢測技術(shù)服務業(yè)務，包括癌癥基因檢測、罕見病基因檢測、科研測序等服務和相關技術(shù)支持。目前北陸藥業(yè)正積極協(xié)助世和基因盡快取得基因測序試點資格，希望借此身披“基因測序”的外套。
4、中源協(xié)和：借助30萬新生兒干細胞樣本發(fā)力基因測序領域
中源協(xié)和是中國干細胞產(chǎn)業(yè)鏈的整合者，擁有全國最廣的干細胞存儲網(wǎng)絡，目前公司已擁有30萬新生兒的干細胞存儲。只要能實現(xiàn)對這些新生兒患病情況的追蹤，這些干細胞樣本有非常巨大的潛力會成為一個精確分類的基因組數(shù)據(jù)庫，將為中源協(xié)和進入基因測序行業(yè)提供得天獨厚的優(yōu)勢。
2014年6月，中源協(xié)和以8億元收購上海執(zhí)誠生物，邁入診斷試劑領域。7月，中源協(xié)和投資近5000萬元，籌建基因檢測相關技術(shù)研究公司，主要致力于建設新生兒耳聾基因篩查技術(shù)平臺、無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)平臺、建立中國人群腫瘤及其他常見病易感基因數(shù)據(jù)庫等領域。
5、迪安診斷：進軍遺傳檢測領域，涉足腫瘤基因測序
迪安診斷技術(shù)股份有限公司成立于2001年，是以提供診斷服務外包為核心業(yè)務的獨立第三方醫(yī)學診斷服務機構(gòu)。公司目前確立了“一個核心、二維創(chuàng)新、三大平臺”的建設思路，即以診斷服務為核心進行產(chǎn)業(yè)鏈上下游縱向延伸與多領域檢測平臺橫向延伸，實現(xiàn)技術(shù)與商業(yè)模式的二維創(chuàng)新，設立第三方綜合診斷平臺、智慧醫(yī)療平臺和健康產(chǎn)業(yè)投資平臺。
2015年1月，迪安診斷2.5億元收購博圣生物，進軍優(yōu)生遺傳檢測領域。同年4月8日，迪安診斷全資子公司杭州迪安醫(yī)學檢驗中心取得了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術(shù)臨床應用試點資格，雖然后續(xù)衛(wèi)計委取消了第三類醫(yī)療技術(shù)應用準入審批，但迪安診斷作為第一批獲得試點資格的公司，其在腫瘤測序領域的布局可見一斑。
6、仟源醫(yī)藥：絕地轉(zhuǎn)型，涉足嬰兒基因保存領域
仟源醫(yī)藥是一家集研發(fā)、生產(chǎn)和銷售為一體的醫(yī)藥上市公司。公司自成立以來，致力于提供解決細菌耐藥問題的抗感染綜合產(chǎn)品和方案，重點產(chǎn)品包括注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、磷霉素氨丁三醇散等。自限抗政策執(zhí)行以來，公司原有主業(yè)抗生素受到抑制。自2013年并購海力生和保靈集團，進入兒童產(chǎn)品和孕婦保健品領域。
2014年收購杭州恩氏基因，進入基因保存領域。基因保存技術(shù)的價值在于保存基因完整狀態(tài)，同時為未來基因測序和基因治療提供樣本和依據(jù)，為企業(yè)后續(xù)進入基因測序領域提供支持。
7、榮之聯(lián)：累積基因組大數(shù)據(jù)
榮之聯(lián)成立于2001年，是國內(nèi)領先的信息技術(shù)服務提供商，致力于融合云計算、大數(shù)據(jù)技術(shù)，推動企業(yè)信息資源創(chuàng)新應用。其現(xiàn)有業(yè)務由云計算和IT服務、大數(shù)據(jù)和物聯(lián)網(wǎng)、生物云等三大業(yè)務板塊組成。
2015年1月，榮之聯(lián)非公開發(fā)行股票募集資金總額不超過10億元用于支持分子醫(yī)療的生物云計算項目與基于車聯(lián)網(wǎng)多維大數(shù)據(jù)的綜合運營服務系統(tǒng)項目的建設。公司此前是IT服務外包廠商，跟華大基因合作多年,為其提供生物云計算數(shù)據(jù)中心的系統(tǒng)集成以及相關IT服務。目前普遍認為該平臺初期主要是面向華大這樣的基因測序公司提供數(shù)據(jù)分析服務，從而使得公司進入基因檢測業(yè)務層面，今后基因測序技術(shù)成熟后會逐步面向醫(yī)院或者個人。
8、湯臣倍?。焊咭鐑r進入基因測序中下游領域
湯臣倍健是中國保健行業(yè)第一家AAA信用等級企業(yè)。秉持“取自全球，健康全家”的品牌理念，湯臣倍健建立了全面、科學的膳食補充體系，致力于成為膳食補充劑行業(yè)的領導企業(yè)。
2015年9月7日，湯臣倍健決定使用自有資金8760萬元投資入股上海凡迪，交易完成后湯臣倍健將持有上海凡迪19.0435%股權(quán)。上海凡迪專注于基于基因測序技術(shù)提供安全、準確、快速的基因檢測服務，該公司擁有第三方獨立醫(yī)學檢驗資質(zhì)，同時與中南大學湘雅醫(yī)學檢驗所達成戰(zhàn)略合作，主推業(yè)務為推廣NIPT和單基因遺傳病，以及個體化用藥等基因檢測服務。此次交易是湯臣倍健利用資本市場整合外部資源打造大健康生態(tài)圈的舉措之一，交易后雙方將整合資源并不斷投入基因測序等代表未來方向性的新技術(shù)。
9. 千山藥機：發(fā)力基因檢測領域
千山藥機主要從事制藥機械、醫(yī)療器械裝備等包裝機械、醫(yī)療器械產(chǎn)品的制造、銷售及進出口業(yè)務，是國內(nèi)主要的注射劑生產(chǎn)設備供應商。2014年3月和6月，千山藥機通過兩次共計1.02億元收購湖南宏灝基因生物科技有限公司79.73%的股權(quán)。2015年1月擬使用自有資金不超過6000萬元收購上海申友生物技術(shù)有限責任公司51%以上的股權(quán)，標志著公司邁入基因檢測領域。
湖南宏灝基因生物科技有限公司主營業(yè)務為多種疾病的基因檢測芯片技術(shù)，其高血壓基因檢測芯片為全國獨家產(chǎn)品，具備廣闊市場前景。更重要的是，在疾病基因檢測芯片研發(fā)過程中，其積累了大量的臨床數(shù)據(jù)，可為千山藥機后續(xù)發(fā)展基因測序產(chǎn)品提供堅實的基礎。
上海申友股東上海人類基因組研究中心是國家在人類基因組研究開發(fā)領域的重要基地，具有雄厚的科研實力。上海申友在人體相關基因信息基礎上開展“個體化醫(yī)療”和“個體化保健”，其主營基于熒光定量PCR 技術(shù)、傳統(tǒng)測序及高通量測序技術(shù)的體外診斷試劑的研發(fā)、生產(chǎn)銷售以及相關檢測服務。
10. 新開源：傳統(tǒng)企業(yè)轉(zhuǎn)型進入癌癥診斷與個性化治療
2014年11月17日，停牌達半年之久、生產(chǎn)功能性高分子PVP材料的新開源宣布擬通過向特定對象非公開發(fā)行股份方式分別以2.6億元、2億元和8320萬元收購呵爾醫(yī)療、三濟生物和上海晶能生物100%股權(quán)。
呵爾醫(yī)療主要從事腫瘤早期診斷業(yè)務，該公司“SPICM-DNA型全自動細胞腫瘤篩查分析系統(tǒng)”是目前具有國際先進水準的宮頸癌早期檢測系統(tǒng)，可掃描每個脫落細胞、精準測量細胞中DNA的含量。
三濟生物作為國際個體化醫(yī)學聯(lián)盟首個中國成員，是國內(nèi)唯一專門從事藥物基因組學臨床應用推廣的企業(yè)，也是國內(nèi)個性化治療領域的導航企業(yè)。該企業(yè)圍繞藥物基因組學進行伴隨診斷試劑的研發(fā)、生產(chǎn)和學術(shù)推廣，專注于個性化醫(yī)學臨床協(xié)作和實際應用。
上海晶能生物從事NGS測序科技服務多年。是國內(nèi)華東地區(qū)第一批提供NGS測序和基因芯片技術(shù)的應用和推廣、生物信息分析服務等技術(shù)服務的企業(yè)。目前公司已建立起高通量測序平臺、基因芯片平臺、單分子光學圖譜平臺等在內(nèi)的六大技術(shù)平臺，能夠為客戶提供基因組學研究服務、生物信息分析服務、分子生物學技術(shù)服務等多樣化的基因測序技術(shù)服務。
■ 國內(nèi)商業(yè)模式探討
1、測序儀器和試劑：力爭非核心測序耗材國產(chǎn)化
中國制造業(yè)水平偏低導致國產(chǎn)化測序儀器很難達到歐美同類水平，爭取將非核心測序耗材國產(chǎn)化將是中國企業(yè)向上游市場拓展的主流方向。Illumina在2015年第二季度財務報告顯示，耗材收入為3.03億美元，占總收入的50%以上，足以看出測序服務公司在測序耗材上的耗費之多。除測序芯片等核心耗材外，試劑耗材在短期內(nèi)國產(chǎn)化可能性較大，前達安基因、紫鑫藥業(yè)正在涉足該領域。
2、分析技術(shù)：現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析方法壁壘較低，應積極搶奪基因組數(shù)據(jù)資源發(fā)展高級分析方法
現(xiàn)有的數(shù)據(jù)分析方法以高?？蒲袡C構(gòu)發(fā)布的分析軟件為主，壁壘較低。雖然相關軟件已嚴令禁止未經(jīng)允許的任何商業(yè)性質(zhì)行為，但由于研究成果公開源代碼，分析服務商可以通過付費或者自行修改源代碼的方式提供類似的分析服務。
為開發(fā)高精度的分析軟件，通過大量樣本構(gòu)建學習集訓練模型參數(shù)是必要條件，因此海量基因組數(shù)據(jù)樣本是保證基因測序分析結(jié)果精確度和有效性的必要前提。數(shù)據(jù)庫中樣本量的大小對算法的建模和參數(shù)訓練起到至關重要的作用，樣本量越大，數(shù)學模型的殘差越小，置信度越高，從而全基因組數(shù)據(jù)的分析結(jié)果才更加可信。據(jù)推算，分類樣本量達到百萬級別是一個理想的完美狀態(tài)。因此如何收集更多的樣本，并對樣本進行合理分類和存儲才是下游分析技術(shù)中的核心所在。華大基因、貝瑞和康、榮之聯(lián)、中源協(xié)和、仟源醫(yī)藥和新開源等公司在累積基因組樣本中具有更高的壁壘。
3、基因測序產(chǎn)品：CFDA審批是關鍵，銷售渠道很重要
國內(nèi)基因測序市場目前仍處于發(fā)展初級階段，基因測序服務和分析產(chǎn)品被歸類為第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，同時國內(nèi)缺乏像美國CLIA對醫(yī)療機構(gòu)認證的標準。因此如未獲CFDA批準，測序產(chǎn)品將難以獲得較大市場。
測序產(chǎn)品的銷售渠道也是關鍵問題，北陸藥業(yè)、千山藥機、迪安診斷、湯臣倍健具有先發(fā)優(yōu)勢，需重點與醫(yī)療機構(gòu)、保險公司和藥廠的合作情況。作為第三方檢驗中心，與醫(yī)療機構(gòu)的合作是雙贏的。一方面，醫(yī)療機構(gòu)可以為基因測序服務機構(gòu)提供源源不斷的病人樣本，在盈利的同時能夠?qū)镜幕蚪M數(shù)據(jù)庫進行有效的擴充，提高自身壁壘。另一方面，檢測結(jié)果可以為醫(yī)師提供更有效的個性化醫(yī)療方案。如“他莫昔芬”是一種廣泛用于治療乳腺癌的藥物，但由于部分患者體內(nèi)酶不能發(fā)揮作用，導致它對20%的服用者療效甚小。而且為醫(yī)藥費買單的保險公司也可以通過基因測序的結(jié)果進行風險規(guī)避，減少不必要的醫(yī)藥支出。
圖31. 國內(nèi)基因測序商業(yè)模式設想
我們認為疾病預防和診斷的精確程度將成為產(chǎn)業(yè)鏈的核心價值。將樣本基因型與表型相關聯(lián)，并在此基礎上融合臨床檢驗、影像學等數(shù)據(jù)將成為產(chǎn)業(yè)鏈的關鍵問題。改進測序技術(shù)提高序列長度、獲取基因組數(shù)據(jù)和對應臨床數(shù)據(jù)的能力將決定公司在產(chǎn)業(yè)鏈中的話語權(quán)。
文：李平祝、霍辰伊、王曉琦（實習生）
