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“基因工程”增加了我們對(duì)人類生物學(xué)的理解，以及解釋疾病出現(xiàn)的原因；但并不是所有的科學(xué)發(fā)現(xiàn)都具有成為突破性藥物的潛力，制藥工業(yè)研究人員是從化合物的藥理學(xué)和毒理學(xué)方面進(jìn)行新藥驗(yàn)證。如何尋找下一個(gè)“重磅炸彈”藥物？GEN網(wǎng)站撰文表示：需要跨越“死亡之谷”。
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“重磅炸彈”藥物能夠暢銷的首要條件針對(duì)某一疾病具有良好的治療作用且副作用小，能夠得到處方醫(yī)生和患者的認(rèn)可，是治療某一疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。
如你所知，越來(lái)越多的疾病在等待著“新藥”的拯救，這不僅僅是數(shù)量上的增加，還意味著更快的速度，更好的質(zhì)量和更低的花費(fèi)。然而，根據(jù)美國(guó)制藥工業(yè)研究協(xié)會(huì)（PhRMA）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：每5000個(gè)測(cè)試的潛在新藥中，僅有5個(gè)能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)，僅有1個(gè)會(huì)被批準(zhǔn)用于人類。2015年，科學(xué)雜志上發(fā)表了120萬(wàn)篇醫(yī)學(xué)研究論文，但是只有396種潛在研究藥物被提交給美國(guó)監(jiān)管部門申請(qǐng)進(jìn)行人體試驗(yàn)。
為什么？盡管新藥研發(fā)也常常受金融和監(jiān)管政策影響，但金融（全球藥企每年在R&D上花費(fèi)500億美元）和政策（2014年FDA批準(zhǔn)了77%申報(bào)）并不是主要原因。
那主要原因是什么？真正的原因是由于我們并沒(méi)有期望中的新藥，尤其是大多數(shù)藥物在人體試驗(yàn)中達(dá)不到期望值。早期的時(shí)候，我們將這種高失敗率歸咎于創(chuàng)新性不夠，而事實(shí)上是由于在研藥物pipeline存在一個(gè)“死亡之谷”（Valley of Death）。受諸多因素影響，許多基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)并沒(méi)能完成這個(gè)跨越。每年，都有成百上千的潛在藥物消失在“死亡之谷”。
“死亡之谷”（Valley of Death），是科學(xué)家對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)與行業(yè)決定將想法轉(zhuǎn)化為臨床藥物的這段時(shí)間的稱呼。即全球科研院校的科學(xué)家通過(guò)開展基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)來(lái)確定細(xì)胞是如何工作的，細(xì)胞是如何生長(zhǎng)失控的已經(jīng)細(xì)胞是如何過(guò)早死亡的。在這個(gè)過(guò)程中，他們會(huì)發(fā)現(xiàn)一些有潛力的新藥靶標(biāo)。
這些研究通常是針對(duì)基因而言，當(dāng)移除某個(gè)基因來(lái)阻止腫瘤的形成或保護(hù)阿爾茨海默氏癥患者的神經(jīng)元退化（最差情況下：細(xì)胞在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)，較好的試驗(yàn)：在老鼠身上）。而后他們?cè)谄诳习l(fā)表成果，作為其傳統(tǒng)學(xué)術(shù)意義上的科研貢獻(xiàn)。
毫無(wú)疑問(wèn)，正是這些關(guān)鍵工作增加了我們對(duì)人類生物學(xué)的理解，以及解釋疾病出現(xiàn)的原因；當(dāng)然，并不是所有的科學(xué)發(fā)現(xiàn)都具有成為突破性藥物的潛力，極少數(shù)的基礎(chǔ)研究能產(chǎn)生直接的治療方法。
與此同時(shí)，在藥物的pipeline上，制藥工業(yè)研究人員一直是從化合物的藥理學(xué)和毒理學(xué)方面進(jìn)行研究，而不是基因方面。制藥工業(yè)研究人員正在尋找新穎的化合物（潛在的藥物前體），并通過(guò)動(dòng)物模型和其他途徑證明其是有效的和安全的，即在藥物還未被確認(rèn)為一種新療法之前，市場(chǎng)已經(jīng)投入幾十億美元。
死亡之谷
“死亡之谷”
如上所述，你看到了“科研界”和“制藥界”之間的斷層了嗎？遺傳操作是一種用來(lái)理解基礎(chǔ)生物學(xué)的有力工具，但并不是治療疾病的可行手段。在醫(yī)藥研究人員看來(lái)，化合物是最有效和最便宜的方法。
被“死亡之谷”隔斷的科研界和產(chǎn)業(yè)界是一道難以跨越的鴻溝，即使想在上面“架橋”也非常困難。
山谷的一側(cè)，極少數(shù)的科學(xué)家具有產(chǎn)業(yè)化所需的專業(yè)技能和資源，他們的科研成果僅能被認(rèn)定為藥物的潛在分子靶點(diǎn)，至于到底能否通過(guò)病理學(xué)試驗(yàn)和藥物篩選，成為具有活力且可在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶標(biāo)很難確定；山谷的另一側(cè)，是制藥公司的遲疑，他們猶豫到底要不要在某個(gè)并不確定能為人類所用的靶點(diǎn)上豪賭數(shù)十億美元。
因此，“死亡之谷”的問(wèn)題顯而易見(jiàn)，即雙方皆在博弈，且雙方好像都在等待別人來(lái)找到一個(gè)方法來(lái)以達(dá)到未來(lái)最好的選擇。
通往“死亡之谷”的學(xué)術(shù)橋梁
有一種方法可以成為跨越藥物發(fā)現(xiàn)“死亡之谷”的橋梁，這不僅在理論上而且在實(shí)踐中得到了證實(shí)。 一些大學(xué)和非營(yíng)利研究機(jī)構(gòu)創(chuàng)造了學(xué)術(shù)藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中心，旨在將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為潛在的臨床產(chǎn)品。一般情況下，傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)界并不適合這種工作。
這些中心不僅配備了藥物化學(xué)、藥理學(xué)、高通量篩選、藥物代謝、生物信息學(xué)等方面的全職專家（通常是有藥企工作經(jīng)歷的科研人員），而且裝備先進(jìn)，自動(dòng)化程度極高，且在外面的制藥公司很罕見(jiàn)。例如斯坦福大學(xué)和企業(yè)建立的合作機(jī)構(gòu)SPARK 項(xiàng)目是致力于讓學(xué)校的科研工作者大膽研發(fā)并實(shí)現(xiàn)其商業(yè)價(jià)值。
越來(lái)越多的類似孵化器的機(jī)構(gòu)出現(xiàn)，不過(guò)其能否引領(lǐng)創(chuàng)新型的療法值得商榷。數(shù)據(jù)顯示，大約一百個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中只有大約六家可能讓制藥公司感興趣。雖然這些機(jī)構(gòu)擁有先進(jìn)的基礎(chǔ)設(shè)施和疾病專家、學(xué)術(shù)研究人員和臨床醫(yī)生等人才，但他們?nèi)狈λ幬锇l(fā)現(xiàn)的專業(yè)知識(shí)或培訓(xùn)。
然后，這些創(chuàng)新藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)尋求與制藥公司的早期資金合作，以援助他們沿著“死亡之谷”方向開發(fā)出具有潛力的pipeline。在這個(gè)途徑里，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界將在“死亡之谷”的中間會(huì)面，共同分享風(fēng)險(xiǎn)和回報(bào)。此外，政府在跨越“死亡之谷”的橋梁中也扮演重要角色。
