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近日，來自斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為DINO的lncRNA分子可以結(jié)合并穩(wěn)定抑癌基因p53，促進細胞對DNA損傷做出響應(yīng)，這一效應(yīng)在癌癥發(fā)展中扮演著重要角色。該研究成果發(fā)表于9月26日的Nature Genetics雜志上。
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近日，來自斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，大名鼎鼎的抑癌基因——p53可以被一種名為DINO的lncRNA分子穩(wěn)定。這種相互作用幫助細胞對DNA損傷做出響應(yīng)，并且可能在癌癥的發(fā)展中扮演著重要角色。這項研究成果發(fā)表于9月26日的Nature Genetics雜志上。
DNA損傷是細胞分裂的過程中常見的天然產(chǎn)物，畢竟基因組內(nèi)包含有30億個核苷酸，它們在復(fù)制的過程中不可能一點差錯都沒有。暴露于某些化學(xué)物質(zhì)、紫外線、電離輻射中都可能引起DNA損傷。
大多數(shù)時候，這些問題都會被細胞快速地識別并修復(fù)。抑癌基因p53正是在這時發(fā)揮作用。p53識別并響應(yīng)DNA損傷，增強一系列與DNA修復(fù)和細胞分化有關(guān)的基因表達。而當(dāng)p53發(fā)生突變時，它就失去了調(diào)控細胞響應(yīng)DNA損傷的能力。因此，p53突變是多種癌癥發(fā)生最常見的原因。
DINO是長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）中的一員。這類RNA長度大于 200 個核苷酸，起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具有生物學(xué)功能。但近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 在劑量補償效應(yīng)、表觀遺傳調(diào)控、細胞周期調(diào)控和細胞分化調(diào)控等眾多生命活動中發(fā)揮重要作用，逐漸成為遺傳學(xué)研究熱點。本研究首次驗證了lncRNA在動物的DNA損傷通路中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)， DINO是p53依賴的DNA損傷反應(yīng)系統(tǒng)的重要組成部分。p53可以增強DINO的表達，而DINO水平增加又反過來結(jié)合并穩(wěn)定p53蛋白，從而形成一個正反饋環(huán)路，將這個損傷信號在核內(nèi)放大。當(dāng)DINO表達水平人為增加時，即使基因組并沒有任何改變，細胞也會做出DNA損傷響應(yīng)。相反，當(dāng)DINO表達被抑制時，細胞對來自p53信號通路的反應(yīng)將被削弱。
DINO調(diào)控p53信號通路模式圖 圖片來源：參考文獻
研究人員說， p53時刻監(jiān)視著基因組內(nèi)可能出現(xiàn)的危險改變，這對細胞而言確實非常重要。但是如果細胞內(nèi)任何微不足道的改變都能讓它停止生長，這顯然不利于細胞生存。DINO和p53組成的環(huán)路更像一個“過濾器”，確保在超過某個閾值之后，DNA損傷反應(yīng)才會被激活。因此，DINO的表達可以讓細胞對DNA損傷的響應(yīng)做出適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。
此外，作為一個RNA分子，DINO產(chǎn)生于細胞核中，這也是p53激活的地方。研究人員認(rèn)為，比起在細胞質(zhì)中合成的蛋白質(zhì)，DINO可以提供一個更快更精確的DNA損傷反應(yīng)。
參考資料：
Regulatory RNA essential to DNA damage response
An inducible long noncoding RNA amplifies DNA damage signaling
