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與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標(biāo)相比，多基因預(yù)測系統(tǒng)能提供更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準(zhǔn)治療的重要突破方向。
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與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標(biāo)相比，多基因預(yù)測系統(tǒng)能提供更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準(zhǔn)治療的重要突破方向。
對(duì)于早期乳腺癌患者，常根據(jù)臨床病理特點(diǎn)如HER2表達(dá)、雌激素受體狀態(tài)、腫瘤大小、分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等選擇輔助治療，包括化療，內(nèi)分泌治療，抗HER2治療等。
但是，乳腺癌是高度異質(zhì)性疾病，臨床分期及病理分級(jí)相同的患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后大不相同。早期乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)均有差異，可能有相當(dāng)比例的早期患者在沒有明顯獲益的情況下，接受了不必要的輔助治療。
高通量基因分析技術(shù)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于DNA 測序、基因表達(dá)水平的檢測、尋找可能的致病基因、基因突變檢測等領(lǐng)域。其中，通過對(duì)特定“靶基因群”表達(dá)水平的檢測，已經(jīng)制備出多個(gè)乳腺癌多基因預(yù)測系統(tǒng)。
與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標(biāo)相比，多基因預(yù)測系統(tǒng)能提供更準(zhǔn)確的預(yù)后信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準(zhǔn)治療的重要突破方向。
目前較有影響力，潛在價(jià)值較高且獲美國FDA批準(zhǔn)的兩多基因檢測系統(tǒng)是Oncotype Dx 21基因檢測和MammaPrint 70基因檢測。
什么是MammaPrint?
2002年，來自荷蘭癌癥研究院的研究者開發(fā)了一套乳腺癌多基因檢測系統(tǒng)，其運(yùn)用cDNA微陣列技術(shù)，檢測78例淋巴結(jié)陰性、年齡<55歲、腫瘤直徑<5cm的新鮮冰凍組織中的RNA表達(dá)情況。從25000個(gè)候選基因中，篩選出70個(gè)與細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管新生等相關(guān)的目標(biāo)基因，組成MammaPrint檢測系統(tǒng)。
在5年和10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上，根據(jù)基因表達(dá)與臨床結(jié)果的相關(guān)性，將患者分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組。
已有多項(xiàng)研究證實(shí)了MammaPrint 70基因檢測對(duì)早期乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測作用。來自歐洲多國的研究者開展了一項(xiàng)名為EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT的研究，進(jìn)一步分析MammaPrint 70基因檢測對(duì)輔助化療決策的影響。近日，研究結(jié)果發(fā)表在The New England Journal of Medicine雜志。
主要研究內(nèi)容
乳腺癌患者主要入組標(biāo)準(zhǔn)：
◆年齡18-70歲
◆組織學(xué)確診為浸潤性乳腺癌
◆T分期為：T1，或T2，或可手術(shù)的T3
◆試驗(yàn)開始時(shí)，要求入組患者淋巴結(jié)陰性；2009年8月后，標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大到≤3個(gè)淋巴結(jié)陽性
◆無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
◆ECOG PS 0-1
該研究納入6693名早期乳腺癌患者。對(duì)冰凍腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行70基因檢測，確定基因風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)用Adjuvant! Online v8.0臨床病理系統(tǒng)來確定臨床風(fēng)險(xiǎn)。
◆無論是基因檢測還是Adjuvant! Online系統(tǒng)，均不建議低風(fēng)險(xiǎn)患者行輔助化療。
◆對(duì)于兩種檢測都判斷為高風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議接受術(shù)后化療。
◆對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)判斷不一致（高基因風(fēng)險(xiǎn)+低臨床風(fēng)險(xiǎn)，或低基因風(fēng)險(xiǎn)+高臨床風(fēng)險(xiǎn)）的患者，根據(jù)臨床風(fēng)險(xiǎn)或基因風(fēng)險(xiǎn)，隨機(jī)分配進(jìn)輔助化療組或觀察組。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨訪時(shí)間≥10年，接受內(nèi)分泌治療的患者隨訪至少15年。
研究終點(diǎn)
主要終點(diǎn)是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（定義為：至第一次出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或任何原因死亡的時(shí)間）；次要終點(diǎn)包括總生存、無病生存。
主要結(jié)果
研究分析截至2016年3月1日，中位隨訪時(shí)間5.0年，患者中位年齡55歲。79%的患者淋巴結(jié)陰性，20.9%的患者有1-3個(gè)陽性淋巴結(jié)。88.4%的患者ER/PR陽性，9.5%的患者HER2陽性。
根據(jù)臨床風(fēng)險(xiǎn)和基因風(fēng)險(xiǎn)，將6693患者分為四組：
▲低臨床風(fēng)險(xiǎn)+低基因風(fēng)險(xiǎn)2745例（41.0%）；
▲低臨床風(fēng)險(xiǎn)+高基因風(fēng)險(xiǎn)592例（8.8%）；
▲高臨床風(fēng)險(xiǎn)+低基因風(fēng)險(xiǎn)1550例（23.2%）；
▲高臨床風(fēng)險(xiǎn)+高基因風(fēng)險(xiǎn)1806例（27.0%）。
第5年，高臨床風(fēng)險(xiǎn)+低基因風(fēng)險(xiǎn)組（n=1550）中，未接受化療的患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為94.7%。
1、化不化療
◆對(duì)于高臨床風(fēng)險(xiǎn)+低基因風(fēng)險(xiǎn)亞組，因高臨床風(fēng)險(xiǎn)化療的患者，5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為95.9%，僅比觀察組患者的94.4%高出1.5%。（調(diào)整HR=0.78，P=0.27）；
◆對(duì)于低臨床風(fēng)險(xiǎn)+高基因風(fēng)險(xiǎn)亞組，因高基因風(fēng)險(xiǎn)化療的患者，5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為95.8%，略微高于觀察組的95.0%（調(diào)整HR=1.17，P=0.66）。
該結(jié)果表明，在臨床風(fēng)險(xiǎn)低時(shí)，選擇高基因風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)化療，并不能提供臨床獲益。對(duì)于臨床風(fēng)險(xiǎn)和基因風(fēng)險(xiǎn)不一致的情況，化不化療的對(duì)患者無病生存和總生存影響不大。
2.基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估減少化療使用
從總體上看，高臨床風(fēng)險(xiǎn)患者共3356例（1550例低基因風(fēng)險(xiǎn)+1806例高基因風(fēng)險(xiǎn)）；高基因風(fēng)險(xiǎn)共2398例（592例低臨床風(fēng)險(xiǎn)+1806例高臨床風(fēng)險(xiǎn)）。在所有3356例高臨床風(fēng)險(xiǎn)患者中，采用70基因檢測指導(dǎo)化療，將減少46.2%（n=1550）的化療使用率。
3.基因風(fēng)險(xiǎn) vs 臨床風(fēng)險(xiǎn)
從總體來看，臨床風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)治療選擇的患者5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為95.0%；而基因風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)治療策略的患者，這一數(shù)字為94.7%。兩者生存率接近，且根據(jù)基因檢測結(jié)果能顯著減少化療使用。
探討
通常，當(dāng)早期乳腺癌術(shù)后的臨床病理參數(shù)提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大時(shí)，往往采用輔助化療。但在多基因檢測的幫助下，傳統(tǒng)的診療決策可能會(huì)受到挑戰(zhàn)。
前期的研究已證實(shí)，70基因檢測對(duì)早期乳腺癌預(yù)后的預(yù)測作用，而本研究在傳統(tǒng)的臨床病例參數(shù)基礎(chǔ)上，為輔助化療的糾結(jié)提供了一條可能解決之道。
那些原本是高臨床風(fēng)險(xiǎn)的患者，若基因檢測風(fēng)險(xiǎn)低，則可避免的化療，付出的代價(jià)可能僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)上5年增加1.5%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在ER+/HER2-亞組或不同淋巴結(jié)狀態(tài)亞組中，依然有這樣的結(jié)果。
基于上述結(jié)果，高臨床風(fēng)險(xiǎn)、低基因風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌中有將近46%的患者可能不需要化療了。
參考文獻(xiàn)：
1.王波,李洪勝.高通量基因檢測系統(tǒng)MammaPrint與乳腺癌預(yù)后預(yù)測[J].中國癌癥雜志,2012,(01):69-73.
2.張萍,顧史洋,胡夕春. 高通量基因分析在乳腺癌中的應(yīng)用[J]. 腫瘤學(xué)雜志,2009,09:802-805.
3.F. Cardoso.et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016 Aug 25;375(8):717-729.
