在上一季中我們完成了基因檢測的整體行業(yè)分析及未來展望，這一季我們將對其臨床應(yīng)用細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)行深入的分析和探討?；驒z測目前主要有三大細(xì)分領(lǐng)域，分別是生殖與遺傳健康、腫瘤個性化診斷、以及健康人群疾病預(yù)防與監(jiān)測。
■生殖與遺傳健康
基因檢測在生殖與遺傳健康領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景。當(dāng)前主要的產(chǎn)品是通過對母體血液中的胎兒DNA（cfDNA）進(jìn)行測序，檢測胎兒染色體13，18，21等是否出現(xiàn)異常，從而排除胎兒患有Patau綜合癥，愛德華綜合癥，和唐氏綜合癥的風(fēng)險。
●無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測臨床優(yōu)勢
在臨床實踐中，主要通過產(chǎn)前的血清學(xué)篩查來判斷胎兒是否患有唐氏綜合癥。血清學(xué)篩查的檢出率與假陽性率都比較高。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，往往需要絨毛膜穿刺或者羊水穿刺來確診。但是這類穿刺檢測有刺傷胎兒或者導(dǎo)至流產(chǎn)的風(fēng)險?；驒z測主導(dǎo)的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查很好的解決了上述的兩難困境，其既保證了很高的準(zhǔn)確率又沒有導(dǎo)至胎兒流產(chǎn)的風(fēng)險，因此具有較高的臨床意義。
但基因檢測產(chǎn)前篩查的缺點是價格昂貴。相比于普通唐氏篩查200-300元的價格（被醫(yī)保所覆蓋），基因檢測產(chǎn)前篩查的終端價格在2000元左右（且沒有醫(yī)保覆蓋）。從經(jīng)濟學(xué)角度來說，基因檢測對高風(fēng)險孕婦具有很高的價值。其中高風(fēng)險孕婦的定義為：1、35周歲以上；2、血清學(xué)篩查或者B超檢測為陽性；3、有遺傳病家族史
這類孕婦的胎兒往往患有唐氏綜合癥或者其他遺傳疾病的概率較高。對他們進(jìn)行早期確診能夠避免后期不必要的損傷或者費用。在美國，高風(fēng)險產(chǎn)婦的基因檢測產(chǎn)前篩查是被醫(yī)保所覆蓋的。而我國產(chǎn)前篩查覆蓋面不足孕婦人群的10%。除唐氏篩查外，其他遺傳病產(chǎn)前診斷主要靠穿刺檢測，但我國臨床技術(shù)力量遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到廣泛篩查的要求。供需缺口較大，給未來基因檢測的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查帶來較大的發(fā)展空間。
●無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測市場潛力分析
我們預(yù)計未來基因檢測在高風(fēng)險產(chǎn)婦中的滲透率會較高。非高風(fēng)險產(chǎn)婦一般只需要血清學(xué)篩查或者超聲檢查，但處于安全性考慮，醫(yī)生也可能推薦她們進(jìn)行基因檢測，基因檢測在非高風(fēng)險產(chǎn)婦的滲透率會略低。根據(jù)國家統(tǒng)計局人口抽樣數(shù)據(jù)顯示，2008-2012年我國每年出生人口數(shù)在1600-1700萬人之間，其中高風(fēng)險（35歲以上產(chǎn)婦）平均占比為13%?？紤]到二胎政策的放開導(dǎo)至未來新生兒人數(shù)將增長，我們作如下假設(shè)估算基因檢測產(chǎn)前篩查的市場容量：1、我國每年新生兒人數(shù)為2000萬人，在不考慮多胞胎的情況下，孕婦人數(shù)也約為2000萬人；2、基因檢測在高風(fēng)險產(chǎn)婦中滲透率為80%，在低風(fēng)險產(chǎn)婦中滲透率為30%；3、終端檢測價格為2000元
所以，基因檢測產(chǎn)前篩查市場規(guī)模預(yù)計為 （2000 萬*13%*80%+2000萬*87%*30%）*2000 元=146 億元。我們預(yù)計2015 年無創(chuàng)產(chǎn)前篩查市場規(guī)模為10 億元左右，當(dāng)前市場滲透率在7%左右。隨著越來越多的人，尤其是高危產(chǎn)婦，認(rèn)識到產(chǎn)前篩查的必要性以及基因檢測技術(shù)的優(yōu)越性，我們認(rèn)為該產(chǎn)品將在未來2-3 年從導(dǎo)入期進(jìn)入成長期。從歷史經(jīng)驗來說，行業(yè)的快速成長期往往是最佳投資期。
●基因檢測在生殖與遺傳健康領(lǐng)域生物發(fā)展趨勢
在我國，降低遺傳病的發(fā)病率任重而道遠(yuǎn)。每年有出生缺陷的嬰兒就達(dá)到了100萬人。大部分都是由于基因缺陷導(dǎo)至的罕見病。罕見病是指那些發(fā)病率極低的疾病，又稱“孤兒病”，在中國沒有明確的定義。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，罕見病為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰的疾病。國際確認(rèn)的罕見病有6000-7000種，其中80%是由于基因缺陷所導(dǎo)至的，具有遺傳性。我國罕見病患者有1600萬左右。許多罕見病治療費用十分昂貴或者干脆無藥可治，給罕見病患者家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。與此同時，國內(nèi)大部分醫(yī)療機構(gòu)缺乏罕見病的診斷與分析能力，經(jīng)常導(dǎo)至患者因誤診花費巨大且錯過了最佳治療期。目前臨床沒有任何一種診斷能夠同時對所有罕見病進(jìn)行篩查，但基因檢測技術(shù)的發(fā)展為此提供了可能。未來，無論從國家、醫(yī)院、還是個人角度，通過基因?qū)z測降低我國罕見病的發(fā)病率提高診斷水平將是大勢所趨。
同時，為了有效緩解新生兒罕見病發(fā)病率，未來孕前、產(chǎn)前、新生兒篩查的三級預(yù)防體系的構(gòu)建也是至關(guān)重要。從而做到及時預(yù)防并發(fā)現(xiàn)新生缺陷兒童，并選擇最佳治療期降低患者及其家庭的負(fù)擔(dān)。從測序服務(wù)公司來說，簡單的擁有1-2個產(chǎn)品并不能構(gòu)筑長久的競爭優(yōu)勢。未來必然是在孕前、產(chǎn)前、新生兒篩查領(lǐng)域擁有多個產(chǎn)品，為醫(yī)院提供一站式解決方案的公司才能成為該領(lǐng)域的龍頭。
■腫瘤篩查與個性化診斷
在正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的過程中，往往伴隨著多個基因的突變。也可以說，腫瘤是一種長期基因突變累計導(dǎo)至的復(fù)雜病變。與腫瘤相關(guān)的基因分為原癌基因與抑癌基因。原癌基因主要是刺激細(xì)胞正常生長，滿足細(xì)胞更新要求的基因。抑癌基因主要是調(diào)控細(xì)胞生長，抑制腫瘤表型出現(xiàn)的基因。無論是原癌基因還是抑癌基因由于突變而功能失活，都可能導(dǎo)至正常細(xì)胞生長不受控制，從而發(fā)展成為惡性腫瘤細(xì)胞。因此，對多個腫瘤相關(guān)基因的位點突變分析是腫瘤診斷和個性化用藥的基礎(chǔ)?；驒z測在腫瘤防治領(lǐng)域的應(yīng)用主要體現(xiàn)在早期與晚期兩個階段。
●腫瘤早期篩查市場空間大
我國腫瘤負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。每年新發(fā)惡性腫瘤病例約為60萬例，按照居民平均壽命74歲計算，我國居民一生患惡性腫瘤的幾率達(dá)到22%。根據(jù)《2014年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示，我國全國惡性腫瘤發(fā)病率為235.23/10萬（男性268.65/10萬，女性200.21/10萬），死亡率為148.81/10萬（男性186.37/10萬，女性 109.42/10萬）。其中肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌為高發(fā)癌癥，同時肺癌、肝癌、胃癌的死亡率最高。在癌癥發(fā)病率與死亡率方面，我國統(tǒng)計的癌癥發(fā)病率遠(yuǎn)低于美國，但死亡率與美國癌癥死亡率相當(dāng)。這主要是因為我國大部分腫瘤患者在診斷時，腫瘤已經(jīng)發(fā)展到了中晚期，所以統(tǒng)計的發(fā)病率偏低。
簡單來說，癌癥可以分為“好治的”癌癥（即預(yù)后較好，患者5年生存率較高的腫瘤，例如結(jié)直腸癌、乳腺癌等）和“難治的”癌癥（即預(yù)后較差，患者5年生存率較低，例如肺癌、肝癌、食道癌等）。比較中美兩國癌癥患者5 年生存率數(shù)據(jù)，我們可以發(fā)現(xiàn)“難治的”癌癥患者5 年生存率都較低，如何治療這類癌癥是世界性的難題。而“好治的”癌癥，我國患者的5年生存率數(shù)據(jù)則遠(yuǎn)低于美國。如果這類癌癥患者可以早發(fā)現(xiàn)、早治療，患者的生存率可以大幅提高。
根據(jù)全國腫瘤登記年報數(shù)據(jù)，我國惡性腫瘤發(fā)病率在0-39 歲較低，但是到40 歲以后開始快速升高，此后隨著年齡的增長而逐漸提高。專家建議應(yīng)該在40 歲開始重視針對腫瘤的健康體檢。相比于傳統(tǒng)的腫瘤篩查方法，基因檢測的腫瘤早期篩查具備靈敏度高，一次診斷可以篩查多個癌癥等優(yōu)點。隨著技術(shù)的成熟和測序成本的下降，基因檢測腫瘤早篩的市場空間巨大。
●腫瘤晚期個性化用藥指導(dǎo)需求迫切
對大部分早、中期的癌癥，臨床上已經(jīng)建立了標(biāo)準(zhǔn)化診斷與治療方案。但對晚期癌癥患者，尤其是所有標(biāo)準(zhǔn)化治療都失效的患者，如何診斷與用藥是目前臨床醫(yī)學(xué)的難點。對這類患者一般采用“超說明書用藥”（Off-lable use），例如對乳腺癌晚期患者使用肺癌或者肝癌藥物。根據(jù)美國The National Comprehensive CancerNetwork估計美國有50%-75%的癌癥治療方案屬于超說明書用藥。但超說明書用藥選擇并沒有相關(guān)的診斷方案，更多的是醫(yī)生憑借經(jīng)驗決定用藥的先后順序。但錯誤的超說明書用藥選擇可能導(dǎo)至患者失去本有的治療窗口以及產(chǎn)生不必要的花費。基因檢測由于可以同時檢測多種癌癥相關(guān)基因的位點變化，檢測結(jié)果往往能與靶向藥物關(guān)聯(lián)，從而幫助醫(yī)生提高超說明書用藥的準(zhǔn)確率。美國基因檢測公司Foundation Medicine正是抓住了這一市場需求，開發(fā)出FoundationOne和FoundationOne Heme兩個產(chǎn)品。
這兩款產(chǎn)品主要針對以下患者：
1、 僅有少量活檢樣品的非小細(xì)胞肺癌病人?
2、 EGFR,ALK,KRAS均正常的，但癌癥繼續(xù)擴散的非小細(xì)胞肺癌病人?
3、 所有標(biāo)準(zhǔn)藥物均已失效的乳腺癌病人?
4、 罕見的癌癥，如骨肉瘤?
5、 晚期胰腺癌病人
FoundationOne和FoundationOne Heme僅有被FDA批準(zhǔn)的腫瘤基因檢測方法。近三年來在美國市場獲得了認(rèn)可。公司2011-2014年收入CAGR達(dá)到210%。為此，2015年全球最大制藥公司之一Roche擬出價10.3億美元收購公司52.4%-56.3%股權(quán)。并同時與公司簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議。準(zhǔn)備將其兩款產(chǎn)品引入Roche自身的臨床藥物標(biāo)準(zhǔn)化評價體系。
我國癌癥患者人數(shù)多于美國，且大部分癌癥患者被診斷時已經(jīng)處于中、晚期階段。未來對晚期癌癥患者個性化用藥指導(dǎo)的需求很大，基因檢測在這個領(lǐng)域有較大的發(fā)展空間。
●癌癥基因檢測市場規(guī)模預(yù)計
國家統(tǒng)計局抽樣調(diào)查顯示，我國60歲以上人口占比為14.9%，按照全國人口14億計算，我國60歲以上人口為2.1億。不考慮人口老齡化的影響，假設(shè)60歲以上人口均為腫瘤早篩的目標(biāo)客戶，早篩的滲透率為20%，終端價格為1000元，則腫瘤早篩的預(yù)計市場容量為2.1億*20%*1000元 = 420億元。
根據(jù)《2012中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示，我國腫瘤發(fā)病率為285.91/10萬，按照全國14億人口計算，我國腫瘤患者約為400萬人。隨著我國社會老齡化程度的加深，腫瘤患者的人數(shù)將會逐漸增多。數(shù)據(jù)顯示，我國當(dāng)前每年新發(fā)病例約為312萬例，每年因為癌癥死亡病例約為270萬例，我們假設(shè)腫瘤患者人數(shù)每年增長5%，則十年后腫瘤患者人數(shù)將達(dá)到650萬人。預(yù)計屆時腫瘤個體化檢測的滲透率達(dá)到50%，基因檢測的價格平均為3000元每次，腫瘤個性化診斷的市場容量為650萬*50%*3000元 = 97.5億元。
●大數(shù)據(jù)分析是癌癥基因檢測的關(guān)鍵
與無創(chuàng)產(chǎn)前篩查基因測序不同，癌癥基因測序?qū)⒉粌H僅限于若干個已知位點的測序，而將是針對患者癌癥細(xì)胞DNA序列上大量的已知片段和未知片段進(jìn)行同時檢測。根據(jù)海外文獻(xiàn)研究資料表明，大規(guī)?；蛲蛔儥z測或者全基因組測序后輸出的數(shù)據(jù)量在1GB–150 GB之間。面對如此大的數(shù)據(jù)，如何傳輸、存儲、共享、解讀將成為基因測序公司制勝的關(guān)鍵。
從數(shù)據(jù)傳輸、存儲、共享方面，目前Amazon、IBM、Google、Illumina、DNAnexus等公司均積極布局基因組的云計算業(yè)務(wù)。其中FDA與DNAnexus近期簽訂協(xié)議，共同建立“精準(zhǔn)FDA”平臺，以響應(yīng)奧巴馬提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃。
數(shù)據(jù)解讀則分為兩個部分。一是對單個患者的基因組數(shù)據(jù)解讀。這種解讀的關(guān)鍵是公司擁有將基因組數(shù)據(jù)與疾病診斷或者個性化用藥相關(guān)聯(lián)的后臺數(shù)據(jù)庫。長期與藥廠或者醫(yī)療機構(gòu)合作開展臨床研究的公司，憑借多年的積累及自己的獨家數(shù)據(jù)，在解讀數(shù)據(jù)庫構(gòu)建方面具備很強的優(yōu)勢。同時我們也看到海外大型生物技術(shù)公司近幾年不斷通過外延并購增強自身在基因組數(shù)據(jù)解讀方面的能力。二是對存量基因組數(shù)據(jù)的綜合分析。這需要基于云端數(shù)據(jù)存儲平臺的軟件開發(fā)能力。以Illumina的云平臺Basespace為例，上面有覆蓋包括靶向測序、同源突變分析、甲基化序列等18個大類的共63個軟件（APP）。我們認(rèn)為這種云分析平臺就像蘋果的“Apple Store”一樣，隨著數(shù)據(jù)量越來越大，分析軟件（APP）越來越多，其用戶黏性也將越來越強。
國內(nèi)華大基因為客戶提供涵蓋云計算、云存儲和云交付的一體化服務(wù)。目前主要有：生物信息分析整體解決方案（BGI Box），基于云的生物信息分析，數(shù)據(jù)云交付和數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站建立。并在近期與Amazon的AWS合作進(jìn)一步拓展云計算能力。貝瑞和康在今年8月宣布與阿里云共同向外界宣布雙方達(dá)成合作，共同打造以海量的中國人群基因組數(shù)據(jù)為核心的數(shù)據(jù)云，實現(xiàn)對個人基因組數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)解讀。榮之聯(lián)依托多年與華大基因合作積累的經(jīng)驗，正在開發(fā)醫(yī)療生物云計算項目。將為測序企業(yè)提供數(shù)據(jù)庫的支持、軟件平臺、云計算和存儲等資源。并通過生物云的對接，幫助醫(yī)院、醫(yī)生及患者快速獲取數(shù)據(jù)；并將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為醫(yī)生能讀懂的語言。目前生物大數(shù)據(jù)在國內(nèi)仍然處于起步階段，但預(yù)計隨著基因檢測服務(wù)臨床應(yīng)用越來越廣泛，大數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域會有很大的發(fā)展空間。
■健康人群疾病預(yù)防與監(jiān)測
這是一個概念市場，未來人全基因組測序?qū)⒊蔀橐粋€常規(guī)的體檢項目。從一個人的出生到死亡，中間可能要做多次基因組測序檢查，這些數(shù)據(jù)將被用于做健康管理和疾病診斷的依據(jù)。例如安吉麗娜朱莉通過基因測序發(fā)現(xiàn)BRCA1基因突變，未來得乳腺癌的可能性較大，從而盡早的進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)。假設(shè)我們國家有14億人口，每人做一次基因組測序，每次測序收費1000元，那么市場容量就達(dá)到了1.4萬億。但我們認(rèn)為目前這個市場發(fā)展前景不明朗。
從臨床診斷的角度，美國FDA于2013年叫停了生物技術(shù)公司23andme的個人基因檢測服務(wù)。23andMe的個人基因組服務(wù)能夠提供254種疾病的健康報告，包括健康風(fēng)險、攜帶者狀態(tài)、藥物反應(yīng)等。FDA認(rèn)為該產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械，因為他“旨在用于疾病或其他狀況的診斷、疾病治愈、緩解、治療或預(yù)防，或旨在影響身體的機構(gòu)或功能。”經(jīng)過23andMe的臨床研究和數(shù)據(jù)申報，目前FDA僅批準(zhǔn)其布盧姆綜合癥基因攜帶者檢測服務(wù)（一種隱性遺傳?。Ｒ虼?，基因測序如果想在規(guī)范市場用于大規(guī)模的疾病預(yù)防與監(jiān)測，在技術(shù)成熟以及數(shù)據(jù)積累方面還有很長的一段路要走。
從健康咨詢的角度，針對普通人群的健康咨詢檢測是不需要通過藥監(jiān)局注冊的。因此我國這塊市場發(fā)展迅速。但其存在兩個根本性問題：一是進(jìn)入門檻低，市場競爭將非常激烈，利潤率下滑是確定的趨勢。二是商業(yè)模式可能從單純的基因檢測向基因檢測—健康咨詢—保健品銷售—醫(yī)療服務(wù)等全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展。在這種模式中，基因檢測作為流量入口有走向免費化的趨勢，為后端的保健品銷售或者醫(yī)療服務(wù)帶來更多的客戶。基因檢測公司在這種模式不具備優(yōu)勢，反而有保健品產(chǎn)品渠道或者醫(yī)療服務(wù)渠道的公司更可能在健康人群的疾病預(yù)防與監(jiān)測的基因檢測市場獲勝?？傮w來說，我們目前暫不看好基因測序公司在這個領(lǐng)域的發(fā)展前景。
綜上所述，我們認(rèn)為基因檢測有兩大細(xì)分市場（遺傳與生殖健康、腫瘤個性化診斷）和三大發(fā)展階段（跑馬圈地建立規(guī)模優(yōu)勢、豐富產(chǎn)品線為醫(yī)院提供一站式解決方案、從ICL向IVD轉(zhuǎn)變）。公司在每個領(lǐng)域的產(chǎn)品、技術(shù)儲備和為每個發(fā)展階段的布局成為我們判斷相關(guān)公司發(fā)展?jié)摿Φ姆治隹蚣?。涉及到具體的公司標(biāo)的，鑒于公開報告有可能會影響到遠(yuǎn)嘉客戶的利益，我們未來將不會在公開報告中作詳細(xì)分析和推薦。
風(fēng)險提示：
1、宏觀經(jīng)濟急速惡化
2、相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策推進(jìn)進(jìn)程和支持力度低于預(yù)期
3、基因測序應(yīng)用技術(shù)研發(fā)進(jìn)度低于預(yù)期
