二甲雙胍是糖尿病治療的經(jīng)典藥物，但很少有人知道，這一藥物的來(lái)源是山羊豆。
山羊豆如今遍布世界各地，最初被當(dāng)做牧草被美國(guó)政府引進(jìn)，但人們發(fā)現(xiàn)它會(huì)使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，原因是它富含胍類化合物，一種含三個(gè)氮原子、堿性極強(qiáng)的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。
在上個(gè)世紀(jì)20年代，這種牧草引起德國(guó)科學(xué)家唐累特的注意。因?yàn)?，山羊吃了這種牧草后產(chǎn)奶量會(huì)增高，但會(huì)發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡。受此啟發(fā)，唐累特從山羊豆中提取出山羊豆堿，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)它具有明顯的治療糖尿病的作用。山羊豆堿的精確結(jié)構(gòu)是異戊烯胍，這就是二甲雙胍最早的雛形。
1927年，法國(guó)發(fā)表的一些研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進(jìn)行的人體試驗(yàn)驗(yàn)證了這一結(jié)論。但是，這并未讓山羊豆堿成為一款藥物，畢竟山羊豆堿容易引起低血糖，而低血糖的風(fēng)險(xiǎn)太高，且本身，這一天然物質(zhì)不但能降糖，還具有嚴(yán)重的毒性，因此，科學(xué)家們只能著手改造這一化合物，另辟蹊徑。
胰島素風(fēng)靡，讓“雙胍”生不逢時(shí)
在山羊豆堿不適宜作為藥物使用的情況下，科學(xué)家們以異戊烯胍為基礎(chǔ)，源源不斷地合成出一系列胍類衍生物。尤其是雙胍類化合物，其降糖潛能比胍類更強(qiáng)，安全性也更好，而十烷雙胍被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開始應(yīng)用于臨床。
但是，當(dāng)雙胍類化合物還未推向市場(chǎng)之前，問題就來(lái)了，雙胍類化合物的微弱的光芒完全被同時(shí)代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復(fù)胰島素水平，促進(jìn)糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。
在胰島素發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，以二甲雙胍為代表的雙胍類化合物只得繼續(xù)隱姓埋名。
回首往事，糖尿病現(xiàn)代奠基人E.P.喬斯林在20世紀(jì)20年代的一句話能夠解釋二甲雙胍是多么得不走運(yùn)：“隨著飲食治療和胰島素的應(yīng)用，現(xiàn)今糖尿病治療得到了明顯的改觀，在這種情況下，要想評(píng)價(jià)其他任何一種新的治療手段的價(jià)值都極其困難。”
“三個(gè)胍兄弟”的斗爭(zhēng)
隨著對(duì)胰島素的不斷研究，問題也不斷顯現(xiàn)：嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高、導(dǎo)致體重增加、使用不便等。
第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)它會(huì)引起意外低血糖，這開創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們?cè)诟蠓秶鷥?nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。
來(lái)自法國(guó)的糖尿病學(xué)家讓·斯特恩被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。
1957年，斯特恩發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，但是，幾乎同時(shí)，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文同時(shí)發(fā)表。
在施貴寶的支持下，二甲雙胍以“格華止”的商品名在法國(guó)上市，但是，在最初的競(jìng)爭(zhēng)中，由于二甲雙胍的降糖作用較弱，與降糖作用強(qiáng)大的苯乙雙胍相比，幾乎沒有什么競(jìng)爭(zhēng)力，其應(yīng)用幾乎只限于法國(guó)，苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭。
但是，美國(guó)科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?chǎng)，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。
對(duì)此，斯特恩沒有打退堂鼓，仍然堅(jiān)持進(jìn)一步探索，隨后陸續(xù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機(jī)制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會(huì)抑制乳酸的釋放和氧化，導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于它的兩個(gè)兄弟，只是當(dāng)時(shí)這一顧慮被主觀夸大而已。
施貴寶營(yíng)銷得法，格華止加入重磅俱樂部
因?yàn)槭鼙揭译p胍乳酸酸中毒的影響，施貴寶打算讓格華止在美國(guó)上市的想法幾乎不可能。
面對(duì)質(zhì)疑，施貴寶并沒有放棄，而是堅(jiān)持進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究，這就是糖尿病歷史上著名的“UKPDS研究”（英國(guó)糖尿病前瞻性研究），正如喬斯林所說(shuō)，“每個(gè)成功藥物的背后，都有一個(gè)偉大的試驗(yàn)”，最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。
這項(xiàng)研究從1977年開始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時(shí)30年，不僅是醫(yī)學(xué)史上耗時(shí)最長(zhǎng)的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個(gè)劃時(shí)代的里程碑，對(duì)糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個(gè)試驗(yàn)中，二甲雙胍強(qiáng)化治療被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護(hù)作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。
FDA看到了施貴寶的努力和決心后，在UKPDS研究的一些數(shù)據(jù)初步發(fā)布后，格華止的安全性得到了肯定。最終，格華止的控釋劑型于1994年12月29日獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)。
格華止的意思就是“噬糖者”，上市后，為了盡快在專利過(guò)期之前取得足夠的回報(bào)，施貴寶的廣告足夠大膽：“對(duì)所有類型的糖尿病有效”、“長(zhǎng)期使用無(wú)副作用”、“安全無(wú)毒”、“無(wú)血管損傷的危險(xiǎn)”。這些字眼放在今天足以使人們對(duì)生產(chǎn)廠家的江湖位置產(chǎn)生強(qiáng)烈的懷疑，但在當(dāng)時(shí)，這些促銷宣傳確實(shí)經(jīng)受住了時(shí)間的考驗(yàn)，人們漸漸認(rèn)識(shí)到格華止“確實(shí)與磺脲類完全不同”，“開辟了糖尿病治療的一個(gè)新方向”。二甲雙胍的前景似乎不錯(cuò)。
隨著UKPDS研究成果的發(fā)布，格華止的銷售額迅速上升。2001年，其銷售額達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的27億美元，增幅達(dá)到了42%，處方量超過(guò)口服降糖藥總處方量的三分之一，成為當(dāng)時(shí)口服降糖藥中的首選藥物。
如今，二甲雙胍已經(jīng)成為糖尿病治療的基石，而且也成為糖尿病新藥研發(fā)的參照基準(zhǔn)，對(duì)新的口服降糖藥物的評(píng)價(jià)是確認(rèn)其療效“不亞于二甲雙胍”，雖然要做到這一點(diǎn)就猶如當(dāng)年二甲雙胍從胰島素和磺脲類的陰影中脫穎而出那么困難。
