隨著降糖藥物種類越來越多，臨床醫(yī)生在藥物的選擇和使用方面存在著諸多問題。為此，美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）再次召集了專家進(jìn)行討論，更新了 2012 年發(fā)布的降糖策略推薦意見。
此次 ADA 與 EASD 聯(lián)合發(fā)布的 2015 年 2 型糖尿病管理指南、降糖策略于本月發(fā)表在 Diabetes Care 雜志上，概要如下。
血糖目標(biāo)
1. 血糖控制是 2 型糖尿病管理的重中之重，但其應(yīng)與其他降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的方案同時(shí)進(jìn)行，包括戒煙等健康的生活方式、血壓控制、血脂管理及某些情況下抗血小板治療等個(gè)體化治療。
2. 糖化血紅蛋白（HbA1c）一般目標(biāo)為 7%，但應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化處理。
應(yīng)采取更嚴(yán)格控糖目標(biāo)的一些情況：低血糖及其他藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低、病程短、預(yù)期壽命長、無嚴(yán)重共患疾病、無血管并發(fā)癥、治療態(tài)度積極及醫(yī)療資源充分等。反之，建議采取較寬松的控糖目標(biāo)。
藥物選擇
1. 鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）抑制劑
此次立場聲明中藥物選擇部分與 2012 年版的最大不同就是 SGLT2 抑制劑的引入。
這類藥物可使 HbA1c 降低 0.5%-1.0%。與大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)口服降糖藥相比，SGLT2 抑制劑也表現(xiàn)出相似的降糖作用。值得一提的是， SGLT2 的降糖作用不依賴胰島素，因此這類藥物可應(yīng)用于 2 型糖尿病的任何階段，甚至在胰島素分泌功能已經(jīng)嚴(yán)重衰退后。此外，SGLT2 的益處還包括適度的減重及穩(wěn)定的降血壓作用。
2. 噻唑烷二酮類（TZDs）
之前一直認(rèn)為 TZDs 尤其是吡格列酮與膀胱癌的發(fā)生有關(guān)，欣喜的是，越來越多新證據(jù)減少了這種擔(dān)憂。但這類藥物易致體重增加和周圍性水腫，并有增加心衰發(fā)生率、骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
3. 二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制劑
一項(xiàng)大型研究表明，沙格列汀治療組的患者因心衰住院的比例更高。多項(xiàng)其他研究正在進(jìn)行之中，在研究結(jié)果出爐前，這類藥物至少應(yīng)在心衰患者中謹(jǐn)慎使用。
給藥策略
1. 初始治療（參見圖 1）
二甲雙胍仍是單藥治療的理想藥物。
越來越多的證據(jù)表明目前美國的腎臟安全線臨界值（男性血清肌酐≥1.5mg/dL，女性血清肌酐≥1.4mg/dL）過于嚴(yán)格，有專家呼吁將這一限制放寬，允許對(duì)輕至中度但病情穩(wěn)定的慢性腎病患者進(jìn)行二甲雙胍治療。
2. 兩藥或三藥聯(lián)合治療（參見圖 1）
SGLT2 抑制劑雖被批準(zhǔn)可用作單藥治療，但其主要是與二甲雙胍或其他降糖藥聯(lián)合使用。研究數(shù)據(jù)表明 SGLT2 抑制劑可作為二線或三線藥物的合理選擇。
與序貫治療相比，二甲雙胍與另一種降糖藥聯(lián)合可使患者更快地達(dá)到 HbA1c 目標(biāo)。因此，對(duì)于基線 HbA1c 水平遠(yuǎn)高于控制目標(biāo)的患者可考慮使用兩藥聯(lián)合作為初始治療，可將 HbA1c≥9% 作為兩藥聯(lián)合治療的閾值。
3. 聯(lián)合注射劑型（參見圖 1、圖 2）
（1）對(duì)于某些患者，即使聯(lián)用了三種降糖藥，血糖仍然控制不佳。隨著糖尿病病程的延長，胰島素分泌功能明顯減退。對(duì)于任何積極治療后 HbA1c 水平仍不達(dá)標(biāo)的患者，均應(yīng)給予基礎(chǔ)胰島素治療。
（2）在基礎(chǔ)胰島素之外，2012 年的聲明推薦每日給予 1-3 次速效胰島素類似物，或者在某些患者中可以考慮使用預(yù)混胰島素。
（3）近幾年研究表明 GLP-1 受體激動(dòng)劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的療效較餐時(shí)胰島素聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素的療效相當(dāng)甚至略優(yōu)，同時(shí)還伴有體重減輕及低血糖發(fā)生率減少等獲益情況。因此，在這種情況下，基礎(chǔ)胰島素 + 餐時(shí)胰島素或基礎(chǔ)胰島素 +GLP-1 受體激動(dòng)劑均可作為治療選擇。
（4）對(duì)于這一階段的某些患者，加用 SGLT2 抑制劑也或可進(jìn)一步改善血糖控制、減少胰島素劑量，尤其對(duì)肥胖、胰島素高度抵抗而需要大劑量胰島素的患者。
圖 1. 2 型糖尿病抗高血糖治療的建議。
藥物的選擇應(yīng)基于患者偏好以及不同的患者、病情和藥物特點(diǎn)，旨在有效降低血糖的同時(shí)最大限度地減少不良反應(yīng)尤其是低血糖的發(fā)生：
（1）對(duì)于大多數(shù)患者，抗高血糖治療從改變生活方式開始。
（2）診斷時(shí)或診斷之后不久即開始使用二甲雙胍單藥治療（有明確的禁忌證除外）。
如果患者不耐受二甲雙胍，或有禁忌證，可考慮選擇“兩藥治療”中所示的相應(yīng)藥物進(jìn)行初始治療。
（3）如果治療 3 個(gè)月左右 HbA1c 未達(dá)標(biāo)，則考慮在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用以下 6 種降糖藥物之一：磺酰脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑、GLP-1 受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素（圖中按藥物的應(yīng)用歷史和給藥途徑排序，不代表任何先后次序）。
對(duì)于用餐時(shí)間不規(guī)律或使用磺脲類時(shí)出現(xiàn)餐后低血糖的患者，可用速效促泌劑（氯茴苯酸類）替換磺脲類藥物。
其他未列藥物（α- 葡萄糖苷酶抑制劑、考來維侖、溴隱亭、普蘭林肽）可在某些特定情況下嘗試使用，但因其療效有限、給藥頻繁和 / 或存在不良反應(yīng)，一般不作為優(yōu)先選擇。
隨著患者的血糖逐漸控制，治療方案將可以簡化：
（1）當(dāng) HbA1c≥9.0%（≥75mmol/mol）時(shí)考慮開始兩藥聯(lián)合治療。
（2）當(dāng)血糖≥300-350mg/dL（≥16.7-19.4mmol/L）和 / 或 HbA1c≥10-12%（≥86-108mmol/mol），尤其是出現(xiàn)癥狀或存在明顯代謝異常（體重減輕、酮癥）時(shí)，考慮開始藥物聯(lián)合胰島素治療，首選基礎(chǔ)胰島素 + 餐時(shí)胰島素方案（圖示§指的某一種基礎(chǔ)胰島素，如 NPH、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素等）。
圖 2. 2 型糖尿病胰島素治療的起始與調(diào)節(jié)。
治療起始：
（1）單用基礎(chǔ)胰島素是最方便的起始方案，根據(jù)高血糖的程度從 10U 或 0.1-0.2U/kg 開始。
（2）基礎(chǔ)胰島素通常與包括二甲雙胍在內(nèi)的 1-2 種非胰島素類藥物聯(lián)合使用。
（3）接受基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，如果空腹血糖達(dá)到理想范圍但 HbA1c 仍未達(dá)標(biāo)，可考慮進(jìn)一步聯(lián)用注射劑型以應(yīng)對(duì)餐后血糖的升高。
可選方案包括加用一種 GLP-1 受體激動(dòng)劑或一種餐時(shí)胰島素（1-3 針?biāo)傩б葝u素類似物，如賴脯胰島素、天冬胰島素或賴谷胰島素）。
此外，還可以考慮從基礎(chǔ)胰島素過渡至每天兩次預(yù)混胰島素類似物（70/30 天冬胰島素混合注射液，75/25 或 50/50 賴脯胰島素混合注射液）。
一些方案比對(duì)：
（1）與速效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物相比，常規(guī)人胰島素和人 NPH- 常規(guī)胰島素預(yù)混劑型（70/30）費(fèi)用較低，但藥效學(xué)特征決定了其應(yīng)對(duì)餐后高血糖的能力有限。
（2）除了基礎(chǔ) + 餐時(shí)胰島素注射以外，還可選擇一種不常用、費(fèi)用更高的方案——連續(xù)皮下胰島素注射（胰島素泵）。
（3）除了基礎(chǔ) + 餐時(shí)胰島素注射方案外，還有一種方案是：計(jì)算目前每日使用的胰島素總劑量，然后將該劑量的一半作為基礎(chǔ)胰島素，另一半作為餐時(shí)胰島素并在三餐之間平均分配。
注意事項(xiàng)：
（1）使用胰島素治療時(shí)，劑量滴定很重要，應(yīng)根據(jù)血糖水平和各種劑型的藥效學(xué)特征對(duì)餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素進(jìn)行劑量調(diào)整。
（2）對(duì)于難治性患者，尤其是胰島素需求量越來越大的患者，使用二甲雙胍和一種噻唑烷二酮類藥物（通常為吡格列酮）或 SGLT2 抑制劑有助于改善血糖控制并減少胰島素用量。
（3）對(duì)接受胰島素治療的患者中，進(jìn)行全面的健康教育至關(guān)重要，包括血糖自我監(jiān)測(cè)、飲食、鍛煉以及避免低血糖并對(duì)出現(xiàn)的低血糖作出合理應(yīng)對(duì)。
給臨床工作者的其它建議
1. 臨床工作者在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)充分考慮治療費(fèi)用和給藥復(fù)雜程度，避免過于繁瑣的給藥方案。
2. 營養(yǎng)咨詢和糖尿病自我管理也是治療不可或缺的部分。
3. 2 型糖尿病的最佳治療必須考慮到患者的常見共患疾病，包括冠心病、心衰、腎臟和肝臟疾病、癡呆以及低血糖傾向。
在接下來的 1-3 年中，降糖治療對(duì)心血管影響的長期數(shù)據(jù)將陸續(xù)出爐，這些數(shù)據(jù)將幫助我們進(jìn)一步優(yōu)化 2 型糖尿病的治療方案。
