2月28日是國際罕見病日，去年隨著冰桶挑戰(zhàn)公益項目的風靡全球，漸凍人進入了社會大眾視野，其實漸凍人是種罕見疾病，罕見病種類有上萬種。比較常見的有患白化病的“月亮寶寶”、脆骨病的“瓷娃娃”、粘多糖貯積癥的“粘寶寶”、遺傳性表皮松解性水皰癥的“泡泡龍”以及苯酮尿癥、進行性肌萎縮癥等疾病。
在國際罕見病日當天，我國著名家曾溢滔院士闡述了對罕見病的觀點。曾院士表示，罕見病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷極為重要，約有80%的罕見病是由遺傳缺陷引起，約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發(fā)病，病情常進展迅速，死亡率很高，給患者家庭造成的痛苦巨大。而基因診斷是目前最有效的診斷技術，當前，我國的基因診斷有了長足的發(fā)展，結合后期個體化醫(yī)療，能大幅度提高罕見病患者的生活質(zhì)量。
近期，上海市兒童醫(yī)院獲得了國家遺傳病診斷高通量基因測序臨床應用的試點單位資質(zhì)，以曾溢滔院士領銜的團隊，已完全可以開展罕見病的基因診斷，去年一年就有經(jīng)過基因測序診斷出了380例70多種罕見病，為患者和親屬帶來了福音。
勇挑重擔，成功診斷我國第一例罕見病
曾溢滔院士是我國基因診斷研究的開拓者之一,1978年成立了上海市兒童醫(yī)院醫(yī)學遺傳研究室，不久,曾溢滔院士和他的夫人黃淑幀教授接待了一位患有嚴重貧血癥的民主也門共和國的女留學生,國內(nèi)很多醫(yī)院都未診斷出病因。這位留學生的親戚是當時也門共和國的總理，如果查不出病因，就等也門共和國總理訪華時帶她去歐洲治療。面對這個嚴峻挑戰(zhàn)，曾溢滔夫婦通過自己動手制作高壓電泳儀對病人的血樣進行高壓電泳分析,以及血紅蛋白肽鏈“指紋圖譜”分析和氨基酸序列測定,終于在也門共和國總理到滬的前三天，成功地診斷出該留學生患的是一種異常血紅蛋白（HbS）復合一種罕見的地中海貧血病——δβ+地中海貧血病。這是我國首例完成的血紅蛋白化學結構分析，當時在國內(nèi)引起了轟動，填補了國內(nèi)診斷技術空白。隨即在20世紀80年代初開展了遺傳病基因診斷的研究,短短幾年內(nèi),就建立了一整套基因診斷新技術,率先在國內(nèi)開展了遺傳疾病的基因診斷和產(chǎn)前診斷。
挽救生命，開拓基因診斷領域
曾溢滔在廣州市兒童醫(yī)院邂逅了一位接受輸血的臉色蒼白的患兒。孩子的父母告訴曾溢滔,他們的第一個孩子死了,第二個孩子又患上了同樣的血紅蛋白病,為了給孩子看病與輸血,已經(jīng)快要傾家蕩產(chǎn)了。曾溢滔聽了內(nèi)心感到說不出的悲傷。這個孩子患有一種在我國南方比較常見的血紅蛋白病。在世界范圍內(nèi),大約有一億多人攜帶有該病的致病基因。曾溢滔敏銳地意識到:在目前大多數(shù)遺傳疾病尚無根治方法的情況下,對患有嚴重遺傳疾病風險的胎兒進行產(chǎn)前基因診斷以杜絕患病胎兒的出生,可成為有效的優(yōu)生措施,使每個家庭都擁有健康的孩子。而基因診斷作為一種全新的診療技術必將對人類健康產(chǎn)生重大影響。曾溢滔隨即將科研的重心轉(zhuǎn)移到對常見的、危害嚴重的遺傳性疾病的產(chǎn)前基因診斷上。為此,他先后建立了DNA點雜交、限制酶酶譜分析、限制性酶切多態(tài)性連鎖分析、寡核苷酸探針雜交和多聚酶鏈反應等基因診斷新技術,并率先在國內(nèi)完成了地中海貧血、苯丙酮尿癥、血友病B、進行性肌營養(yǎng)不良和亨廷頓舞蹈病等遺傳疾病的基因診斷和產(chǎn)前基因診斷。其中,苯丙酮尿癥和血友病B是國際上首次完成的產(chǎn)前基因診斷病例。當一個個健康活潑的孩子在這些家庭中誕生時,感激不盡的父母給醫(yī)學遺傳研究室寄來孩子的照片,感恩地為孩子取名為“謝上海”“向上海”?？茖W研究最大的樂趣莫過于研究工作得到社會的肯定并真正為病患者和家庭帶來福音。曾溢滔感到無比的欣慰。
挑戰(zhàn)創(chuàng)新，二代測序落戶兒童醫(yī)院
自2001年人類基因組計劃首次實現(xiàn)人類基因組的全測序以后，遺傳學（基因的研究）和基因組學（基因組的研究）均取得了巨大的進展。在過去十年中，基因分析已經(jīng)從學術界一個專門的研究領域，逐步發(fā)展為推動臨床診斷技術歷史性革新的關鍵力量和新一代個性化藥物研發(fā)的決速步驟。基因檢測的技術平臺經(jīng)歷了多個發(fā)展階段，從1990年的PCR和FISH，到2000年紅火起來的基因芯片和第一代測序技術，最終2007年進入市場的二代測序技術(NGS)實現(xiàn)了基因檢測的商業(yè)化。
2014年國家衛(wèi)計委委托曾溢滔院士牽頭編寫《遺傳病個體化醫(yī)學檢測技術指南》，同時上海市兒童醫(yī)院又獲得了遺傳病診斷高通量基因測序臨床應用的試點單位資質(zhì)。醫(yī)院將運用高通量測序技術開展檢查的遺傳病基因檢測，為遺傳病的診斷提供診斷依據(jù)。1）染色體區(qū)段異常檢測。利用高通量測序技術檢測染色體非整倍體及大于100Kb的微缺失、微重復?，F(xiàn)在市場上的無創(chuàng)唐篩，通常就是采用高通量測序技術。2）兒童遺傳疾病檢測。利用高通量測序技術檢測和兒童遺傳疾病相關的基因點突變，小的插入缺失，部分外顯子的丟失或擴增，表觀遺傳異常（如甲基化遺傳）等。在兒童醫(yī)院已有的70多種遺傳疾病檢測項目中，接近90%的項目可以通過高通量測序技術來實現(xiàn)更新?lián)Q代。
未來趨勢，基因診斷到個體化醫(yī)療
曾院士表示，長期以來，人們已經(jīng)習慣了針對同一種疾病按照相同的劑量服用同樣藥物的標準化治療方案。但科學的發(fā)展已經(jīng)使人們認識到，患同一種疾病的不同病人，由于基因DNA序列的差異，其對藥物的反應往往也存在著極大的個體差異，因此應該根據(jù)不同病人的遺傳背景合理地使用不同的藥物和不同的用藥劑量，這就是所謂個體化治療。
個體化治療是指根據(jù)每個人的疾病基因組信息對已發(fā)生的疾病進行治療。人體的DNA序列及其變異，反映了人類的進化過程。研究不同人群和不同個體的DNA序列變異，有助于了解人類疾病的產(chǎn)生、發(fā)展以及對藥物治療的反應。隨著生物信息學的介入，科學家可以進行新藥的合理設計，加快新藥在前臨床期及臨床期的發(fā)展，并加強藥物使用的安全性和有效性。所以說，人類基因組圖譜的完成不僅對我們了解人類生物學具有指導意義，而且為我們的醫(yī)學實踐提供了革命性的診斷和治療工具。
現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有疾病（除外傷等）都與基因相關，其中易感基因與疾病的發(fā)生關系密切。當接觸某些不良因子或不良環(huán)境時，易感人群（攜帶疾病易感基因人群）的疾病發(fā)病率可顯著高于不攜帶疾病易感基因的人群，達到幾倍、甚至幾十倍。當人們了解自身的基因情況，就能有針對性地改善外部環(huán)境如飲食結構、工作環(huán)境、生活環(huán)境等，從而預防疾病發(fā)生，延長生存時間，提高生活質(zhì)量。
