微生物，人體的第二基因組
時間：2014-01-06 09:35:51 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點擊：
人們很少會想到，在我們的身體里，有無數(shù)微小的生物時時刻刻與我們同呼吸、共命運。它們就是存在于人類體表和體腔內(nèi)的大量微生物群。人體正常菌群種類約500—1000余種，細(xì)菌數(shù)量達100萬億個，比人體細(xì)胞數(shù)量還要多10倍，它們加起來大約有1.5千克重。除了細(xì)菌外，還有大量的病毒、真菌以及一些未知的微生物生活在我們體內(nèi)。這樣一個數(shù)量龐大的微生物群體都是什么？它們和我們的身體究竟有著什么關(guān)系？和我們的健康又有什么聯(lián)系？
健康與人體微生物息息相關(guān)
其實，早在300多年前顯微鏡發(fā)明后不久，科學(xué)家已觀察到人體內(nèi)存在微生物。然而，由于檢測、分析技術(shù)等的限制，人們無法大規(guī)模地獲取人體微生物群的構(gòu)成、功能等詳細(xì)信息，更無法進一步了解這些數(shù)量龐大的微生物群與人體是如何相互作用的。近些年來，基因測序技術(shù)和生物信息學(xué)的高速發(fā)展，使得科學(xué)家能夠開始全面、系統(tǒng)地研究人體微生物，包括其基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組以及人體微生物與健康的關(guān)系等，也就是人類微生物組研究。
2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院正式啟動為期5年的“人類微生物組計劃”，共投入經(jīng)費1.4億美元。該計劃是繼“人類基因組計劃”完成之后一項規(guī)模更大的DNA測序計劃，也被稱為“人類第二基因組計劃”。其目標(biāo)是探索研究人類微生物組的可行性；通過繪制人體不同器官中微生物元基因組圖譜（包括細(xì)菌、病毒等微生物），解析微生物群結(jié)構(gòu)變化對人類健康的影響；同時為其他科學(xué)研究提供信息和技術(shù)支持。我國作為參與者也一直積極推動初期研究工作。
歐盟也有類似的研究項目，例如，作為人類元基因組第七框架項目的子項目，人類腸道宏基因組計劃就主要研究人類腸道中的所有微生物群落，進而了解人腸道中細(xì)菌的物種分布，最終為后續(xù)研究腸道微生物與人的肥胖、腸炎等疾病的關(guān)系提供非常重要的理論依據(jù)。中國深圳華大基因研究院承擔(dān)了該計劃中的200多個歐洲人腸道微生物樣品的測序及后續(xù)生物信息分析工作。
這一系列研究項目正在揭開人體微生物神秘的面紗。例如，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡除了會導(dǎo)致腸道疾病外，還與糖尿病、肥胖等很多慢性全身性代謝性疾病有密切關(guān)系，甚至還與癌癥有關(guān)。微生物甚至還影響著機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟。如，2012年6月Cell雜志報道，與動物共生的微生物存在種屬特異性，在小鼠發(fā)育過程中，如果其體內(nèi)缺乏小鼠特異的微生物群，小鼠的免疫系統(tǒng)將不會發(fā)育成熟。越來越多的研究提示，人類健康與人體微生物息息相關(guān)，隨著人體與微生物之間的關(guān)系不斷得到闡明，人們對于人體本身的認(rèn)識、對于健康和疾病的認(rèn)識以及醫(yī)療模式都有可能隨之發(fā)生根本的改變。
有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)令人興奮
2011年有研究發(fā)現(xiàn)，每個人在其消化道中都有一個領(lǐng)導(dǎo)菌群的主導(dǎo)菌種，人類可以根據(jù)其微生物特征而劃分為3種不同的“腸類型”。這一發(fā)現(xiàn)可幫助厘清健康和疾病狀態(tài)時飲食、微生物、身體之間的相互作用。該成果入選了當(dāng)年《科學(xué)》雜志評選的十大科學(xué)進展。
美國人類微生物組計劃在2012年集中公布了第一批研究數(shù)據(jù)，來自多個國家的超過200名科研人員報道了他們5年來的研究成果。他們分析了242個美國健康志愿者微生物基因組，獲得了近800個菌種的基因參考序列。
他們發(fā)現(xiàn)，來自牙齒和糞便的微生物樣本其類型和遺傳多樣性是最強的；來自皮膚和臉頰內(nèi)側(cè)樣本的多樣性次之；而來自陰道樣本的多樣性是最低的。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，不同國家人群中的腸道微生物存在很多差異，差異最顯著的是微生物的多樣性程度。例如：印第安人和馬拉維人的腸道微生物組比美國人的腸道微生物具有更大的多樣性。有觀點認(rèn)為，微生物多樣性程度越高，人體越健康。該研究還發(fā)現(xiàn)，盡管來自三種不同地域人群的腸道微生物組存在很多差異，但它們之間也存在驚人的相似性。如，三個不同國家的嬰兒微生物組形成過程具有共同的模式，即嬰兒需要6-9個月的時間來獲得第一組6-700個細(xì)菌，然后再經(jīng)過幾年的時間才能獲得成人的微生物組。該研究還發(fā)現(xiàn)了一個非常有趣的現(xiàn)象，即腸道微生物組的構(gòu)成會隨年齡增長而發(fā)生改變，而這一變化恰恰適應(yīng)了不同年齡段人體的需求。
人體微生物還與免疫系統(tǒng)有著密切的關(guān)系。2012年4月，日本科學(xué)家在《科學(xué)》報告，發(fā)現(xiàn)一種免疫抑制性受體控制著腸道菌群的構(gòu)成，如果這種受體缺失，腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境就會紊亂，會導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)過度活躍，進而有可能出現(xiàn)自體免疫疾病等病態(tài)變化。研究者認(rèn)為，這些新發(fā)現(xiàn)有望幫助開發(fā)預(yù)防或緩解自體免疫疾病癥狀的新方法。同期《科學(xué)》的另一項研究也提示，在生命早期接觸微生物可以減少哮喘或炎癥性腸病等疾病的發(fā)生。
還有研究發(fā)現(xiàn)肥胖與腸道菌群有著密切的關(guān)系。遺傳性肥胖小鼠和瘦型小鼠腸道菌群的組成有明顯差異，對人體的研究也獲得了相似的結(jié)果，這意味著，肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的結(jié)果。
未知等待探尋
我國科學(xué)家在該領(lǐng)域起步也比較早。2007年，國家“973”計劃重要傳染病基礎(chǔ)研究專題啟動了“腸道微生態(tài)與感染的基礎(chǔ)研究”項目，首次將微生態(tài)學(xué)理論、方法引入肝病臨床研究，初步揭示了腸道微生物結(jié)構(gòu)失衡在肝臟疾病重型化、肝移植術(shù)后感染和內(nèi)源性感染等疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用和機理。項目還突破了無菌動物培育中的系列關(guān)鍵技術(shù)問題，在國內(nèi)首次建立了無菌大鼠和小鼠種群，為項目研究感染與微生態(tài)的關(guān)系提供了與國際接軌的先進研究工具，為人體微生物組研究建立了重要基礎(chǔ)平臺。
上海交通大學(xué)趙立平教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型動物腸道中的一些特定菌的數(shù)量有所變化。提示腸道內(nèi)某些種類的乳酸菌可能參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程。菌群的變化不僅是糖尿病的后果，也可能是糖尿病的誘因。
深圳華大基因研究院首次在國際上定義了基于宏基因組測序的人類腸道最小宏基因組和最小腸道細(xì)菌基因組。近期，他們發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病病人存在一定程度的腸道菌群失調(diào)，所發(fā)現(xiàn)的腸道微生物特征可以用于Ⅱ型糖尿病的分類。
越來越多的發(fā)現(xiàn)也使科學(xué)家意識到該領(lǐng)域還有太多的未知。例如，哪些因素會影響人體微生物，使其組成結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生短期或長期的改變？這些因素在多大程度上來源于微生物自身?與人體有多少相關(guān)性?與人類生存的環(huán)境有何關(guān)系？人體微生物的種屬特異性、地域特異性等是如何產(chǎn)生的？人類基因組與人體微生物基因組是如何相互作用的？人類的一些疾病狀態(tài)與微生物群結(jié)構(gòu)的改變，其因果關(guān)系究竟是怎樣的？我們?nèi)绾瓮ㄟ^干預(yù)人體微生物來改善人類的健康狀態(tài)或?qū)膊∵M行治療？如何利用現(xiàn)有成果發(fā)展全新的診斷方法？
另外，我國幅員遼闊，民族眾多，各地區(qū)人民飲食習(xí)慣、生活習(xí)俗差異很大，蘊含著豐富的人體微生物基因資源。我國國民的微生物結(jié)構(gòu)究竟是怎樣的？隨著環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的改變，它們發(fā)生著怎樣的變化？在多大程度上影響著我國國民的健康？如何開發(fā)出適合于我國國民的微生物干預(yù)或治療方法？有許多問題需要我國科學(xué)家來回答。
健康與人體微生物息息相關(guān)
其實，早在300多年前顯微鏡發(fā)明后不久，科學(xué)家已觀察到人體內(nèi)存在微生物。然而，由于檢測、分析技術(shù)等的限制，人們無法大規(guī)模地獲取人體微生物群的構(gòu)成、功能等詳細(xì)信息，更無法進一步了解這些數(shù)量龐大的微生物群與人體是如何相互作用的。近些年來，基因測序技術(shù)和生物信息學(xué)的高速發(fā)展，使得科學(xué)家能夠開始全面、系統(tǒng)地研究人體微生物，包括其基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組以及人體微生物與健康的關(guān)系等，也就是人類微生物組研究。
2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院正式啟動為期5年的“人類微生物組計劃”，共投入經(jīng)費1.4億美元。該計劃是繼“人類基因組計劃”完成之后一項規(guī)模更大的DNA測序計劃，也被稱為“人類第二基因組計劃”。其目標(biāo)是探索研究人類微生物組的可行性；通過繪制人體不同器官中微生物元基因組圖譜（包括細(xì)菌、病毒等微生物），解析微生物群結(jié)構(gòu)變化對人類健康的影響；同時為其他科學(xué)研究提供信息和技術(shù)支持。我國作為參與者也一直積極推動初期研究工作。
歐盟也有類似的研究項目，例如，作為人類元基因組第七框架項目的子項目，人類腸道宏基因組計劃就主要研究人類腸道中的所有微生物群落，進而了解人腸道中細(xì)菌的物種分布，最終為后續(xù)研究腸道微生物與人的肥胖、腸炎等疾病的關(guān)系提供非常重要的理論依據(jù)。中國深圳華大基因研究院承擔(dān)了該計劃中的200多個歐洲人腸道微生物樣品的測序及后續(xù)生物信息分析工作。
這一系列研究項目正在揭開人體微生物神秘的面紗。例如，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡除了會導(dǎo)致腸道疾病外，還與糖尿病、肥胖等很多慢性全身性代謝性疾病有密切關(guān)系，甚至還與癌癥有關(guān)。微生物甚至還影響著機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟。如，2012年6月Cell雜志報道，與動物共生的微生物存在種屬特異性，在小鼠發(fā)育過程中，如果其體內(nèi)缺乏小鼠特異的微生物群，小鼠的免疫系統(tǒng)將不會發(fā)育成熟。越來越多的研究提示，人類健康與人體微生物息息相關(guān)，隨著人體與微生物之間的關(guān)系不斷得到闡明，人們對于人體本身的認(rèn)識、對于健康和疾病的認(rèn)識以及醫(yī)療模式都有可能隨之發(fā)生根本的改變。
有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)令人興奮
2011年有研究發(fā)現(xiàn)，每個人在其消化道中都有一個領(lǐng)導(dǎo)菌群的主導(dǎo)菌種，人類可以根據(jù)其微生物特征而劃分為3種不同的“腸類型”。這一發(fā)現(xiàn)可幫助厘清健康和疾病狀態(tài)時飲食、微生物、身體之間的相互作用。該成果入選了當(dāng)年《科學(xué)》雜志評選的十大科學(xué)進展。
美國人類微生物組計劃在2012年集中公布了第一批研究數(shù)據(jù)，來自多個國家的超過200名科研人員報道了他們5年來的研究成果。他們分析了242個美國健康志愿者微生物基因組，獲得了近800個菌種的基因參考序列。
他們發(fā)現(xiàn)，來自牙齒和糞便的微生物樣本其類型和遺傳多樣性是最強的；來自皮膚和臉頰內(nèi)側(cè)樣本的多樣性次之；而來自陰道樣本的多樣性是最低的。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，不同國家人群中的腸道微生物存在很多差異，差異最顯著的是微生物的多樣性程度。例如：印第安人和馬拉維人的腸道微生物組比美國人的腸道微生物具有更大的多樣性。有觀點認(rèn)為，微生物多樣性程度越高，人體越健康。該研究還發(fā)現(xiàn)，盡管來自三種不同地域人群的腸道微生物組存在很多差異，但它們之間也存在驚人的相似性。如，三個不同國家的嬰兒微生物組形成過程具有共同的模式，即嬰兒需要6-9個月的時間來獲得第一組6-700個細(xì)菌，然后再經(jīng)過幾年的時間才能獲得成人的微生物組。該研究還發(fā)現(xiàn)了一個非常有趣的現(xiàn)象，即腸道微生物組的構(gòu)成會隨年齡增長而發(fā)生改變，而這一變化恰恰適應(yīng)了不同年齡段人體的需求。
人體微生物還與免疫系統(tǒng)有著密切的關(guān)系。2012年4月，日本科學(xué)家在《科學(xué)》報告，發(fā)現(xiàn)一種免疫抑制性受體控制著腸道菌群的構(gòu)成，如果這種受體缺失，腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境就會紊亂，會導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)過度活躍，進而有可能出現(xiàn)自體免疫疾病等病態(tài)變化。研究者認(rèn)為，這些新發(fā)現(xiàn)有望幫助開發(fā)預(yù)防或緩解自體免疫疾病癥狀的新方法。同期《科學(xué)》的另一項研究也提示，在生命早期接觸微生物可以減少哮喘或炎癥性腸病等疾病的發(fā)生。
還有研究發(fā)現(xiàn)肥胖與腸道菌群有著密切的關(guān)系。遺傳性肥胖小鼠和瘦型小鼠腸道菌群的組成有明顯差異，對人體的研究也獲得了相似的結(jié)果，這意味著，肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的結(jié)果。
未知等待探尋
我國科學(xué)家在該領(lǐng)域起步也比較早。2007年，國家“973”計劃重要傳染病基礎(chǔ)研究專題啟動了“腸道微生態(tài)與感染的基礎(chǔ)研究”項目，首次將微生態(tài)學(xué)理論、方法引入肝病臨床研究，初步揭示了腸道微生物結(jié)構(gòu)失衡在肝臟疾病重型化、肝移植術(shù)后感染和內(nèi)源性感染等疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用和機理。項目還突破了無菌動物培育中的系列關(guān)鍵技術(shù)問題，在國內(nèi)首次建立了無菌大鼠和小鼠種群，為項目研究感染與微生態(tài)的關(guān)系提供了與國際接軌的先進研究工具，為人體微生物組研究建立了重要基礎(chǔ)平臺。
上海交通大學(xué)趙立平教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型動物腸道中的一些特定菌的數(shù)量有所變化。提示腸道內(nèi)某些種類的乳酸菌可能參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程。菌群的變化不僅是糖尿病的后果，也可能是糖尿病的誘因。
深圳華大基因研究院首次在國際上定義了基于宏基因組測序的人類腸道最小宏基因組和最小腸道細(xì)菌基因組。近期，他們發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病病人存在一定程度的腸道菌群失調(diào)，所發(fā)現(xiàn)的腸道微生物特征可以用于Ⅱ型糖尿病的分類。
越來越多的發(fā)現(xiàn)也使科學(xué)家意識到該領(lǐng)域還有太多的未知。例如，哪些因素會影響人體微生物，使其組成結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生短期或長期的改變？這些因素在多大程度上來源于微生物自身?與人體有多少相關(guān)性?與人類生存的環(huán)境有何關(guān)系？人體微生物的種屬特異性、地域特異性等是如何產(chǎn)生的？人類基因組與人體微生物基因組是如何相互作用的？人類的一些疾病狀態(tài)與微生物群結(jié)構(gòu)的改變，其因果關(guān)系究竟是怎樣的？我們?nèi)绾瓮ㄟ^干預(yù)人體微生物來改善人類的健康狀態(tài)或?qū)膊∵M行治療？如何利用現(xiàn)有成果發(fā)展全新的診斷方法？
另外，我國幅員遼闊，民族眾多，各地區(qū)人民飲食習(xí)慣、生活習(xí)俗差異很大，蘊含著豐富的人體微生物基因資源。我國國民的微生物結(jié)構(gòu)究竟是怎樣的？隨著環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的改變，它們發(fā)生著怎樣的變化？在多大程度上影響著我國國民的健康？如何開發(fā)出適合于我國國民的微生物干預(yù)或治療方法？有許多問題需要我國科學(xué)家來回答。
