靶向藥物也稱“靶向治療藥物”或“標(biāo)靶藥物”，是一類只針對(duì)某一些特殊組織、細(xì)胞起作用的藥物。最初靶向藥物是被作為抗癌藥物而開發(fā)的，但隨著其發(fā)展，靶向藥物的功效不僅僅局限于抗癌，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕、器官移植等多個(gè)領(lǐng)域。由于藥物濃集于靶器官、靶組織或靶細(xì)胞中，對(duì)正常組織、細(xì)胞沒有影響或影響很小，因而表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療性，是個(gè)體化治療的理想藥物。
當(dāng)前市場(chǎng)上熱門的靶向藥物大致為小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體。由于當(dāng)前癌癥已成為導(dǎo)致死亡的首要原因，而傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物的機(jī)理是非特異性的阻斷細(xì)胞分裂從而引起細(xì)胞死亡，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也破壞人體正常細(xì)胞。靶向藥物具有相對(duì)明確的靶點(diǎn)，因而對(duì)正常細(xì)胞的毒性相對(duì)較輕，所以目前市面上靶向類藥物多數(shù)集中于治療癌癥。分子靶向藥物通常是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖過程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。2001年自第1個(gè)針對(duì)BC-ABL靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼( imatinib mesylate，Glivec) 研發(fā)成功之后，靶向治療成為抗腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，小分子酪氨酸激酶抑制劑也成為當(dāng)前國(guó)際上抗腫瘤新藥開發(fā)最為活躍并有多個(gè)藥物成功上市的一類藥物，其作用靶點(diǎn)主要集中在EGFR，VEGFR，PDGFR，SRC，ABL等酪氨酸激酶家族。而治療非小細(xì)胞肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥物吉非替尼( gefitinib，Iressa)的成功上市，亦成為一個(gè)體現(xiàn)對(duì)靶向治療認(rèn)識(shí)變化過程的經(jīng)典案例。阿斯利康公司研制的吉非替尼為選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，2002～2003年先后在日本和美國(guó)按加快程序獲準(zhǔn)上市，用于化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的2線治療。而我國(guó)自主研發(fā)的1類新藥酪氨酸激酶抑制劑?？颂婺嵋糙s上了這股潮流。小分子靶向藥物在為腫瘤患者帶來新希望的同時(shí)，也在藥物市場(chǎng)上迅速邁進(jìn)重磅藥行列。
表1 部分酪氨酸激酶抑制劑的情況
隨著基因工程和蛋白質(zhì)工程技術(shù)的發(fā)展， 通過淋巴瘤技術(shù)制備的單克隆抗體(單抗)生物技術(shù)類藥物取得了巨大進(jìn)步，抗體在特異性、免疫原性和細(xì)胞的內(nèi)效等方面都得了很好的改進(jìn)和優(yōu)化。單克隆抗體作為新一代靶向載體，在抗惡性腫瘤和自身免疫系統(tǒng)缺陷疾病的治療中發(fā)揮了不可估量的重要作用。
21世紀(jì)是生物技術(shù)藥物的世紀(jì)，單克隆抗體藥物發(fā)展迅猛，數(shù)據(jù)顯示2013年全球最暢銷的藥物前三甲均為單抗類藥物，且阿達(dá)木單抗的銷售一舉突破百億美元大關(guān)。
表2 部分單抗類藥物的情況
由于治療性單抗藥物通常針對(duì)特定的單一抗原表位，具有高度的特異性，從而擁有更強(qiáng)的療效。經(jīng)過三十多年的發(fā)展和完善，單抗類藥物的臨床有效性明顯優(yōu)于其他藥物種類，很多傳統(tǒng)醫(yī)藥無法處理的遺傳性和后天病理性的代謝、免疫、內(nèi)分泌、心血管等疾病通過該類藥物能夠獲得有效治療。目前我國(guó)的抗體類藥物產(chǎn)業(yè)雖然起步稍晚，但進(jìn)步驚人，有消息稱海正藥業(yè)重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體及中信國(guó)健的重組抗HER2人源化單克隆抗體等已有了最新的進(jìn)展，相信不久的將來，患者可以用到價(jià)格較為合理的重磅類單抗的仿制藥。
一般來說傳統(tǒng)的藥物，有些“敵我不分”，在治療的同時(shí)對(duì)正常組織也有一定損傷，有時(shí)還會(huì)引起一些較為嚴(yán)重的副作用。而靶向藥物，如同精確制導(dǎo)導(dǎo)彈，理論上可以準(zhǔn)確到達(dá)病灶發(fā)揮最大治療效果，對(duì)正常組織細(xì)胞的破壞較小。由于靶向藥物的臨床優(yōu)越性，因而受到市場(chǎng)的追捧，目前有千余種抗體藥物正在美國(guó)和歐盟進(jìn)行臨床試驗(yàn)，我國(guó)亦有數(shù)十種抗體藥物進(jìn)入審評(píng)狀態(tài)，而小分子靶向藥物更是出現(xiàn)了眾多企業(yè)數(shù)百條的藥物處于審評(píng)狀態(tài)的情況，而且不乏華東醫(yī)藥邁華替尼等這樣的1.1類新藥的身影，靶向藥物的研發(fā)出現(xiàn)了一派欣欣向榮的景象。然而在這個(gè)熱鬧的表象背后，我們也需有清醒的認(rèn)識(shí)，靶向藥物并非萬能，基于目前人類發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)還比較有限，靶向的精準(zhǔn)制導(dǎo)率也遠(yuǎn)沒有達(dá)到完美，并且藥物在治療一段時(shí)間后也會(huì)出現(xiàn)耐藥等現(xiàn)象，都成為靶向藥物研發(fā)的瓶頸。為降低耐藥性，科學(xué)家開始進(jìn)行靶向藥物與傳統(tǒng)化療聯(lián)用的研究，抗體偶聯(lián)藥物(ADC)就是這類研究的良好成果，羅氏治療乳腺癌藥物Kadcyla就是其中的杰出代表，并取得了很好的市場(chǎng)效益。在增強(qiáng)精準(zhǔn)制導(dǎo)率方面，研究人員通過各種靶向給藥技術(shù)手段也已經(jīng)大大增加了藥物的靶向性。靶向藥物正經(jīng)歷著廣度和深度的不斷開發(fā)，逐漸接近其“藥物設(shè)計(jì)中合理的產(chǎn)品”的名聲。
