2013年12月19日，《科學(xué)》雜志評出的年度十大科技進(jìn)展如期出爐，近年來風(fēng)頭正勁的腫瘤免疫療法眾望所歸，力壓鈣鈦礦型太陽能電池、結(jié)構(gòu)生物學(xué)指導(dǎo)疫苗設(shè)計(jì)、迷你器官以及超新星研究等重磅成果拔得頭籌。那么，作為一種“古老”而又不斷綻放新鮮光彩的療法，免疫療法到底是個(gè)什么樣的東東，對付腫瘤時(shí)是否像度娘說的那樣神奇呢？

Coley毒素

說起免疫，或許很多人都能說道兩句，比如人們常會認(rèn)為，某類食物攝入有助于提高免疫力，經(jīng)常發(fā)燒感冒要?dú)w咎于免疫功能的萎靡。這些看法有些提煉自日常生活的經(jīng)驗(yàn)，有些來源于對免疫學(xué)一鱗半爪的了解，其中既有正確的認(rèn)識，也有謬誤的地方。不過，免疫功能賦予機(jī)體對抗疾病的能力，這幾乎是人所共知的。

長期的進(jìn)化賦予機(jī)體強(qiáng)大而系統(tǒng)的免疫功能，就如同看家護(hù)院的看門狗一樣，里外三層地維護(hù)著機(jī)體的健康，不消說醫(yī)學(xué)水平低下的古代和近代，即便是相對發(fā)達(dá)的今天，對于大部分傳染性疾病，藥到病除依然是一種奢望。對付這類疾病，除了依靠免疫力自行恢復(fù)健康外，更有效地是借助疫苗的力量拒敵于國門之外?？梢哉f，疫苗的廣泛付諸實(shí)用，足謂醫(yī)學(xué)史上最大的進(jìn)步之一。

在疫苗的幫助下，鼠疫、流感、天花等曾經(jīng)殺人無數(shù)的傳染性疾病停下了屠戮生靈的腳步。人們在見識免疫之偉力的同時(shí)，也萌生出利用免疫學(xué)的手段對付腫瘤等非傳染性疾病的愿望。

事實(shí)上，研究者在19世紀(jì)80年代就開始了這方面的有益嘗試。彼時(shí)的紐約有一位名為William B. Coley醫(yī)生，因?yàn)榫康氖中g(shù)技能而被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為“外科明日之星”。正當(dāng)他信心滿滿的走上行醫(yī)之路時(shí)，碰上了一位因?yàn)閻盒匀饬龆皝砬筢t(yī)的17歲少女。對于這種疾病，當(dāng)時(shí)并沒有太好的辦法。盡管Coley盡全力為其進(jìn)行了截肢手術(shù)，去除了肉眼可見的病灶，但沒過多久，這名女孩依然因?yàn)槟[瘤的轉(zhuǎn)移不幸離世。

這一病例對Coley醫(yī)生打擊很大，他試圖突破原有的窠臼，找到治療腫瘤的新方法。很快，一則惡性肉瘤被神奇治愈的病例給他帶來了靈感。

這位幸運(yùn)患者的病灶位于臉部。在之前的治療過程中，腫瘤組織雖經(jīng)數(shù)次切除，但每次都會復(fù)發(fā)，更加糟糕的是，由于無菌理念在當(dāng)時(shí)并未深入人心，這位患者手術(shù)創(chuàng)面還感染了化膿性鏈球菌，而抗生素的發(fā)明尚待數(shù)十年之后，因此他只能依靠自身的免疫系統(tǒng)來對抗鏈球菌的侵襲。這時(shí)奇跡發(fā)生了，雖然鏈球菌導(dǎo)致的感染讓這位患者不時(shí)的高燒，但每次高燒之后，腫瘤組織都會縮小一些。在歷經(jīng)數(shù)次高燒之后，不但鏈球菌的跡象蕩然無存，腫瘤組織也消失殆盡，患者最終痊愈出院。

受這一病例啟發(fā)，Coley醫(yī)生雄心勃勃地開始了大膽的嘗試：向腫瘤病灶中注射鏈球菌。也許是幸運(yùn)女神的眷顧，第一次嘗試便大獲成功，一位全身多處發(fā)生轉(zhuǎn)移的肉瘤患者被完全治愈，并又健康地存活了26年，最終因心臟病而離開人世。

Coley的成功震驚了當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界，人們將其制備的鏈球菌譽(yù)之為Coley毒素。不過在接下來嘗試中，Coley醫(yī)生的幸運(yùn)似乎用光了。雖然他猜測到此前的成功可能與免疫有關(guān)，但由于缺乏系統(tǒng)的前期試驗(yàn)以及對個(gè)中機(jī)理的深入認(rèn)識，之后受試者療效參差不齊，甚至有兩位病人命隕鏈球菌感染。

兩面開花

雛鷹初鳴，雖未驚人，甚至有些暗啞，但腫瘤免疫治療的先河自此開啟，其潛力也被不斷地挖掘，直至今天。

傳統(tǒng)而言，腫瘤治療的三大基石分別是手術(shù)、化療和放療。這三種方式發(fā)展到現(xiàn)在的確讓患者獲益良多，不過其“殺敵一千，自損八百”的缺陷也很明顯，即在腫瘤病灶得到清除或毒殺之時(shí)，機(jī)體正常組織也受到了很大損傷。秉承“冤有頭，債有主”原則的免疫治療呱呱墜地后，人們對這座蘊(yùn)含了無限潛力的寶藏一直寄予了很大希望，而歷經(jīng)上百年的探索，“芝麻開門”的叩門咒語也逐漸清晰起來。

疫苗在對抗感染性疾病的征程中戰(zhàn)功赫赫，將其改造成為治療性疫苗用于對付腫瘤便成為自然而然的想法。眾所周知，腫瘤細(xì)胞與人體正常細(xì)胞“同文同種”，只是前者一些基因的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了突變導(dǎo)致其“墮入深淵”。這些腫瘤細(xì)胞就如同機(jī)體內(nèi)的“間諜”一樣，不但“穿著打扮”與正常細(xì)胞多有雷同，而且在突變基因幫助下，還能夠避開機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。腫瘤疫苗的作用就是要調(diào)動免疫系統(tǒng)識別出混入我方陣營的間諜，并召喚反間諜力量將腫瘤聚而殲之。

目前的疫苗研發(fā)中，最耀眼的莫過于以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗。2010年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Dendreon公司一款名為PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的臨床研究中，相較標(biāo)準(zhǔn)療法，疫苗治療的患者多活了3~4個(gè)月。別看這短短幾個(gè)月，但對于晚期前列腺癌的治療而言，已是大幅的進(jìn)步。

提到腫瘤疫苗的優(yōu)勢，這里還有一個(gè)新鮮的例子。2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主拉爾夫•斯坦曼是樹突狀細(xì)胞研究的奠基人和開創(chuàng)者。盡管他在獎(jiǎng)項(xiàng)公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而離世，但正是在其自行制備的樹突狀細(xì)胞的加持之下，斯坦曼雖身荷重癥，但仍帶瘤生存了4年之久，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過平均水平。

 【拉爾夫•斯坦曼】

如果說樹突狀細(xì)胞的作用是發(fā)送警報(bào)，那么免疫反應(yīng)中抗原與抗體的結(jié)合可謂針尖對麥芒的肉搏戰(zhàn)，而且二者的結(jié)合就像一把鑰匙開一把鎖一樣，非常之特異。藉此特點(diǎn)制備得到的針對特異靶點(diǎn)的抗體藥物因?yàn)榫邆涓咝У投镜奶攸c(diǎn)，與傳統(tǒng)化療藥物已呈分庭抗禮之勢頭。

我們知道，腫瘤細(xì)胞的一個(gè)厲害之處在于它能夠不停的分裂增殖，而不像正常細(xì)胞那樣令行禁止。背后的原因是前者對機(jī)體的調(diào)控信號裝聾作啞，不斷地自行發(fā)出生長信號?？梢韵胍?，這時(shí)如果通過某種方式卡斷發(fā)送信號的線路，腫瘤的增殖速度必然會受到嚴(yán)重影響。

基于這一原理的抗體藥物應(yīng)運(yùn)而生，而且相對于腫瘤疫苗，抗體藥物的進(jìn)展更快。早在1997年，針對血液腫瘤的利妥昔單抗就已獲FDA批準(zhǔn)上市，過后不久，以實(shí)體瘤為攻擊靶點(diǎn)的曲妥珠單抗也成功獲批。截止目前，已有數(shù)十種抗體腫瘤藥物付諸臨床，在研中的更是多達(dá)數(shù)百種。

新靶點(diǎn)，新希望

前文提及，腫瘤細(xì)胞要想在機(jī)體內(nèi)安營扎寨，不但要躲避免疫系統(tǒng)的圍追堵截，而且還要抓住機(jī)會壯大實(shí)力，擴(kuò)展地盤。科學(xué)家通過細(xì)致的研究了解到腫瘤的這些特點(diǎn)后，發(fā)現(xiàn)免疫療法正是發(fā)起攻擊的利器。

《科學(xué)》雜志此次在評價(jià)腫瘤免疫療法時(shí)，專門提到了PD-1/PD-L這對分子。 PD-1就呆在T細(xì)胞上，被稱之為受體，而PD-L則游離在細(xì)胞之間作為配體，這對配體-受體分子在2013年可謂大放異彩，堪稱年度明星分子。

當(dāng)初在PD-1/PD-L剛被發(fā)現(xiàn)那會兒，研究者誤以為其與細(xì)胞凋亡有關(guān)，因此命名為Programmed death，而后發(fā)現(xiàn)其實(shí)與細(xì)胞凋亡關(guān)系不大，它們的真正角色是幫助細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

那么，PD-1/PD-L是如何發(fā)揮這一作用的呢？在人體的免疫系統(tǒng)中，對付腫瘤的主要力量是T細(xì)胞。據(jù)估計(jì)人體內(nèi)的T細(xì)胞種類超過107種，不同的T細(xì)胞針對著不同的病原，以做到兵來將擋，水來土屯。當(dāng)T細(xì)胞識別出腫瘤細(xì)胞的存在時(shí)，會迅速激活增殖，并開展攻擊。

腫瘤細(xì)胞也不是吃素的，它通過大量生產(chǎn)PD-L，使之紛紛與周邊T細(xì)胞表面的PD-1相結(jié)合。這就好比沖鋒請卡了殼一樣，T細(xì)胞此時(shí)會停止活化和增殖，腫瘤細(xì)胞也就實(shí)現(xiàn)了不戰(zhàn)而屈人之兵的目的。

看到這里，也許有人會問，如果針對PD-1/PD-L制備出一些特異性的抗體，過量的注入到機(jī)體內(nèi)，飽和式地與PD-1或PD-L相結(jié)合，使二者無法狼狽為奸，豈不是可以化解這一難題。沒錯(cuò)，科學(xué)家也是這么做的。

根據(jù)目前的研究結(jié)果，基于這一原理開發(fā)出的藥物對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或腎癌等都有不同程度的療效。在黑色素瘤領(lǐng)域效果尤為顯著，被很多專家認(rèn)為是該領(lǐng)域近年來里程碑式的進(jìn)步。

OK，好消息報(bào)告完畢，這里仍然需要潑上一盆冷水冷靜一下。盡管一個(gè)又一個(gè)進(jìn)展為攻克腫瘤的藍(lán)圖添上更多的亮色，但這并非神筆馬良揮毫潑墨便會美夢成真那樣簡單。腫瘤的免疫療法固然療效可喜，但依然存在客觀反應(yīng)率的問題。也就是說，由于腫瘤異質(zhì)性的存在，即便是免疫療法也不能放之四海而皆準(zhǔn)。

可以說，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞如同哈哈鏡兩側(cè)的彼此，認(rèn)識腫瘤與了解自身既是是一段同步的旅程，也是一段漫長的征途。