一、高血壓面臨的挑戰(zhàn)
1、高血壓領(lǐng)域的反?，F(xiàn)象
降壓藥（23類104種）越來(lái)越多，高血壓患病率越來(lái)越高，頑固性高血壓越來(lái)越多。中國(guó)高血壓患病率可見一斑。
2、降壓藥創(chuàng)新：半個(gè)世紀(jì)裹步不前，沒(méi)有重大理論突破
Chobanian在《新英格蘭雜志》撰文分析，止步不前的原因有3個(gè)：（1）在整個(gè)行業(yè)范圍內(nèi)創(chuàng)新不足，新藥很難比老藥更好，而且風(fēng)險(xiǎn)大；（2）近半個(gè)世紀(jì)高血壓基礎(chǔ)研究無(wú)重大突破；（3）學(xué)術(shù)組織指導(dǎo)思想偏差：高血壓學(xué)術(shù)組織的大部分工作、人力和精力都用于12類藥物的不同劑型的臨床試驗(yàn)，而不是一個(gè)全新的藥物[N Engl J Med 2009; 361:878-887]。文中形容，老的成員穿上了新外套，而新成員還在舊傘下（old guy with a new coat，new member under the old umbrella）。
3、遺傳因素的研究需要理論和方法學(xué)創(chuàng)新：在舊的圈子內(nèi)轉(zhuǎn)，走不到新路子上
在100年前就認(rèn)為高血壓是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果。對(duì)環(huán)境危險(xiǎn)因素有認(rèn)識(shí)，但是至今我們對(duì)高血壓遺傳因素的認(rèn)識(shí)與1877年的認(rèn)識(shí)無(wú)本質(zhì)區(qū)別。2007年大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）到底是希望還是跟風(fēng)時(shí)髦（hope or hype）？
高血壓遺傳度40％-60％，根據(jù)“常見疾病-常見變異”的理論，GWAS所用的遺傳標(biāo)記能夠覆蓋80％的基因組區(qū)域，能夠解析高血壓遺傳的奧秘。我們對(duì)此抱有極大的希望，GWAS能給我們遺傳危險(xiǎn)因素的答案。但是GWAS的結(jié)果使我們高興不起來(lái)：所有GWAS報(bào)告的高血壓相關(guān)SNP只解釋人群血壓水平2 mmHg，單個(gè)SNP解釋0.5mmHg變異，不及臨床血壓測(cè)量的允許誤差大。GWAS結(jié)果僅解釋1％-10％的遺傳度。
錯(cuò)在哪兒？“遺傳與環(huán)境”共同作用的理論假設(shè)不對(duì)？遺傳作用被高估了嗎？一個(gè)明顯的錯(cuò)誤是對(duì)照組中混有大批未來(lái)高血壓患者。眾所周知，血壓是一個(gè)連續(xù)變量，臨床把高血壓定義為＞140/90 mmHg，是為了便于治療，是根據(jù)能夠減輕心血管及其他靶器官危害而制定。高血壓是一個(gè)增齡性疾病，到80歲，80％-90％的人有高血壓；選擇對(duì)照時(shí)，無(wú)法確定一個(gè)30歲或50歲、血壓＜140/90 mmHg的人是不是未來(lái)高血壓患者。一個(gè)高血壓前期的人，10年之后發(fā)展為高血壓的概率為50％。因此，對(duì)照組中混進(jìn)很多未來(lái)高血壓患者，這種GWAS結(jié)果如何相信？遺傳研究、遺傳因素基本上是不會(huì)改變的。
我們都說(shuō)高血壓是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，但是，病例與對(duì)照之間的環(huán)境因素是否絕對(duì)一致，實(shí)在難以控制，既往GWAS研究，沒(méi)有顧及環(huán)境因素的影響。
“常見疾病-常見變異”的理論假設(shè)，違背基本的遺傳規(guī)律，依據(jù)的前提是錯(cuò)誤的。自然選擇淘汰致病突變，在突變成為常見之前就被淘汰了，所以不存在常見突變，這種假設(shè)是經(jīng)不起推敲的[Nicholas Wade.New York Times. March 20, 2011]。
使用臨床高血壓定義，找高血壓遺傳機(jī)制的問(wèn)題：目前的方法把所有收縮壓＞140 mmHg及或舒張壓＞90 mmHg的人作為高血壓患者組，與正常血壓組（＜140，＜90）比較，利用候選基因策略或全基因組篩查找易感基因。我們使用臨床高血壓定義、來(lái)自臨床試驗(yàn)的高血壓定義來(lái)探討高血壓機(jī)制，不會(huì)有多大幫助。因?yàn)檠獕菏且粋€(gè)連續(xù)變量，50-60歲的人有50％-60％是高血壓，85歲的人80％-90％是高血壓。高血壓患者在沒(méi)有出現(xiàn)高血壓之前，高血壓遺傳因素已經(jīng)存在。
解決方案：選擇完美對(duì)照？
我們常說(shuō)高血壓是多基因疾病，很多單個(gè)基因敲除試驗(yàn)，均能出現(xiàn)升高血壓的表型，支持“多個(gè)不同基因?qū)е赂哐獕?rdquo;的概念。但是，在實(shí)踐中，研究者還是把所有高血壓患者捆綁在一起，找他們高血壓的共同原因（目前的方法），繼續(xù)堅(jiān)持這種研究策略，注定是一項(xiàng)吃力不討好的任務(wù)。解決方案：找出中間表型（代表某一組基因變異導(dǎo)致的特殊表現(xiàn)）或內(nèi)表型，根據(jù)內(nèi)表型和或中間表型進(jìn)行分組勢(shì)在必行！
目的是采取此策略，專注于減少?gòu)?fù)雜性。通過(guò)可以測(cè)量的，均一的表征，減少多基因病的復(fù)雜性，解決的復(fù)雜問(wèn)題。用作內(nèi)表型的因素有：預(yù)后因素、診斷工具、地域、生理、生化、內(nèi)分泌、解剖和超聲圖像。但目前對(duì)很多疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制、生化通路的知識(shí)有限。對(duì)于相對(duì)研究比較清楚的復(fù)雜疾病，上游中間表型，即位于基因型與疾病之間的可以測(cè)量的成分，常常作為基因篩查的靶。如，有生物學(xué)意義的危險(xiǎn)因素在疾病發(fā)生前出現(xiàn)：（1）冠心?。侯i動(dòng)脈斑塊、LDL-C等可在冠心病之前出現(xiàn)；（2）高血壓：ACE活性；（3）分子標(biāo)記：在上游，更接近基因，高的遺傳度。
內(nèi)表型減少位點(diǎn)異質(zhì)性，雖然內(nèi)表型定義比疾病表型更窄，但內(nèi)表型不能僅僅以臨床癥狀或前驅(qū)癥狀來(lái)確定。多基因病是遺傳、環(huán)境、表觀遺傳、線粒體、端粒共同作用的結(jié)果。
擬表型（phenocopy）：遺傳原因，環(huán)境因素均可造成擬表型；這兩者會(huì)稀釋基因?qū)膊”硇偷挠绊憽M表型越多，克隆致病基因越困難，特別是多基因病，沒(méi)有主基因效應(yīng)，每個(gè)基因貢獻(xiàn)很小，僅僅根據(jù)臨床癥狀，降維方法，仍有可能把異質(zhì)性、擬表型患者納入高血壓行列。
遺傳如何與環(huán)境作用？有希望的領(lǐng)域：微生物基因組？CNV：拷貝數(shù)變異；表觀調(diào)控。這些調(diào)控機(jī)制，可能是加載環(huán)境因素與核基因組之間的橋梁。
4、環(huán)境危險(xiǎn)因素這一傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，也存在一些問(wèn)題需要回答
（1）關(guān)于鹽的爭(zhēng)議
鹽與高血壓似乎是板上釘釘?shù)氖拢缒晡覈?guó)低鹽區(qū)高血壓患病率3％，也支持高鹽高血壓的理論。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）推薦：美國(guó)人每天鈉不超過(guò)1500mg（3.75克NaCl）。美國(guó)聯(lián)邦政府飲食指南：14-50歲普通人群日鈉攝入量 ＜2300 mg（＜6克NaCl）；每天鈉攝入量應(yīng)＜1500 mg（3.8克NaCl）的群體：（1）＞50歲，（2）西班牙裔，（3）黑人，（4）確診高血壓、高血壓前期，（5）糖尿病，（6）心衰，（7）慢性腎病【注：聯(lián)邦政府飲食指南由美國(guó)聯(lián)邦政府農(nóng)業(yè)部與健康與社會(huì)福利部，每5年發(fā)布一次，下一次是2015年】。世界衛(wèi)生組織建議每天2000 mg鈉（相當(dāng)于5克氯化鈉）。美國(guó)人平均每天攝入鈉3400 mg鈉（相當(dāng)于8.5克氯化鈉）。
2013年5月16日，美國(guó)科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所（IOM）的院士們向社會(huì)與政府的咨詢報(bào)告指出，目前的科學(xué)證據(jù)，減少日常生活中鈉的攝入量＜2300mg（＜6克氯化鈉），對(duì)心血管后果與全因死亡有害還是有益？不足以得出結(jié)論?，F(xiàn)有證據(jù)提示：低鈉攝入可能導(dǎo)致比較嚴(yán)重心臟病患者不利事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。伴有糖尿病，慢性腎病或既往存在心血管病的患者限制鹽攝入，對(duì)他們的健康不利，因此不推薦每日鈉低于1500mg（3.75克氯化鈉）；IOM的結(jié)論來(lái)自以下證據(jù)：多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低鈉（每天1840 mg）導(dǎo)致心衰EF降低患者不良事件風(fēng)險(xiǎn)加大。
綜合28550例中老年高血壓研究結(jié)果，高鹽與低鹽均增加心肌梗死、腦卒中、充血性心衰及心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)。增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)的低鹽水平與目前指南推薦的鹽攝入量相似?！咀ⅲ焊啕}水平：每天＞7000 mg鈉】
到底吃多少鹽合適？美國(guó)科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所（IOM）院士們的報(bào)告立即遭到美國(guó)心臟學(xué)會(huì)的炮轟，AHA認(rèn)為報(bào)告的結(jié)論是片面的，忽視了高鹽攝入引起高血壓的大量證據(jù)。這個(gè)問(wèn)題需要進(jìn)一步研究。
（2）肥胖悖論
肥胖增加高血壓、糖尿病、心臟病、腦卒中、腎病、某些癌癥風(fēng)險(xiǎn)，這幾乎是常識(shí)。Katherine Flegal 薈萃分析97個(gè)研究，包括288萬(wàn)人的資料，發(fā)現(xiàn)超重者（BMI 25-29.9）死亡風(fēng)險(xiǎn)比正常體重（BMI 18.5-24.9）低6％[JAMA 2013，309:71-82]。Flegal首先在大規(guī)模薈萃分析中得出肥胖悖論。但是目前也有爭(zhēng)議，哈佛大學(xué)公衛(wèi)系教授Walter C Wellit不同意這個(gè)結(jié)論，但至少這也是個(gè)需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。
二、治療
據(jù)美國(guó)統(tǒng)計(jì)，目前臨床使用的治療方法中30％無(wú)效甚至有害，每年浪費(fèi)8000億美元[Broady. NEJM 2012,366:1949-1951]。
治療藥物選擇：最好的（State-of-the-art）治療應(yīng)符合下列條件：（1）循證有效（efficacy，臨床試驗(yàn)有效），（2）臨床實(shí)際有效（effectiveness），（3）效價(jià)比合理（efficiency），（4）副作用小，（5）作用機(jī)制清楚（know-how）
根據(jù)指南，曾經(jīng)流行血壓越低越好，或低一點(diǎn)，好一些。但血壓達(dá)標(biāo)水平不能千篇一律，而是要個(gè)體化。因?yàn)檠獕荷呤谴鷥敺磻?yīng)，器官、組織會(huì)發(fā)生變化需要高的血壓維持灌注。
小結(jié)：高血壓領(lǐng)域亟需解決的重大問(wèn)題
q 30年沒(méi)有真正意義上的新的降壓藥（到2009年），高血壓基礎(chǔ)研究50年沒(méi)有理論突破（NEJM 2009）
q 病因研究：90％的遺傳問(wèn)題仍未解決
q 診斷：血壓變異、晨峰高血壓，隱蔽性高血壓（1個(gè)億）
q 治療領(lǐng)域：（1）提高血壓達(dá)標(biāo)率；（2）頑固性高血壓的診斷、治療需要循證證據(jù)；（3）防止與減輕與高血壓相關(guān)的血管、器官功能、結(jié)構(gòu)、代謝改變，進(jìn)一步減少心血管病風(fēng)險(xiǎn)。
（根據(jù)365醫(yī)學(xué)網(wǎng)文章整理）
