心血管疾病是在全球引起死亡的最大殺手，每年導(dǎo)致750萬人死亡。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)預(yù)測，到2030年,因心血管疾病死亡人數(shù)估計(jì)將會(huì)達(dá)到2500萬。血栓(動(dòng)脈和靜脈)事件是心血管疾病的主要并發(fā)癥，如果沒有適當(dāng)?shù)奶幚?，將具有致命性?/p>
新治療方案發(fā)揮效應(yīng)
目前的抗血栓藥物分為3類：血小板聚集抑制劑(PAIs)，纖維蛋白溶解藥物和抗凝血?jiǎng)?。血小板聚集抑制劑通過阻斷血小板表面一個(gè)受體防止血栓形成，是用于治療動(dòng)脈血栓形成的主要長期使用的藥物。纖維蛋白溶解藥物則通過將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶進(jìn)而溶解纖維蛋白，起到允許再灌注作用。纖維蛋白溶解藥物用于溶解已經(jīng)形成的血栓，最有效時(shí)間是心血管事件發(fā)生后的4～6小時(shí)內(nèi)使用。
作為短期和長期選項(xiàng)用于動(dòng)脈和靜脈血栓的抗凝血?jiǎng)?，包括肝素、維生素K拮抗劑(VKAs)、直接凝血酶抑制劑(DTIS)和直接Xa因子(FXa)抑制劑。肝素通過滅活凝血酶，F(xiàn)Xa通過抗凝血酶-依賴性機(jī)制發(fā)揮作用。低分子量肝素(LMWHs)屬于肝素的主要類型。相比之下，直接凝血酶抑制劑更具獨(dú)立抗凝血酶作用，可直接結(jié)合到可溶性或纖維蛋白的凝血酶。維生素K拮抗劑與華法林是最常用的藥物，可競爭性地抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶(VKOR)，盡管廣受歡迎，但這些類別的藥物具有嚴(yán)重的缺點(diǎn)，如藥物-食物相互作用，需要密切監(jiān)測血液中的藥物水平等。
直接FXa抑制劑是抗凝血?jiǎng)┑淖钚骂悇e，在抗凝血酶獨(dú)立的作用方式中通過干擾FXa的結(jié)合能力發(fā)揮效應(yīng)?？诜鼓齽?OACS)如直接凝血酶抑制劑和直接FXa抑制劑的優(yōu)點(diǎn)包括易于給藥方案和無食物-藥物相互作用，而且無需進(jìn)行患者監(jiān)測。盡管此類藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用到血栓栓塞性病癥的治療中，但目前對新療法(尤其是與現(xiàn)有方案相比，更具優(yōu)點(diǎn))需求仍然存在。
生力軍研發(fā)前景可期
幾只極具前途的治療藥物，特別是針對華法林替代市場的新藥正在開發(fā)中(見表1)。劍橋醫(yī)藥公司 (The Medicines Company)的坎格雷洛是一只P2Y嘌呤受體12(P2Y12受體)拮抗劑，正在開發(fā)用于心血管疾病的治療。作為血小板聚集的速效抑制劑，可于1小時(shí)內(nèi)排泄出系統(tǒng)，在一項(xiàng)名為《PHOENIX》的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，坎格雷洛相比氯吡格雷具有降低出血風(fēng)險(xiǎn)的效用。然而，在2014年2月，美國FDA顧問小組拒絕推薦批準(zhǔn)坎格雷洛，理由是在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上存在缺陷。
默沙東的Vorapaxar(Zontivity)是每日一次的蛋白酶激活受體1(PAR1)拮抗劑，臨床試驗(yàn)中是用于無卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的患者心臟病發(fā)作的二級預(yù)防。盡管因過度的顱內(nèi)出血提前終止了兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn):TRACER和TRA2P-TIMI50，但Vorapaxar患者應(yīng)用的耐受性良好，終于在2014年5月獲批。
Endotis公司的EP217609具有FXa(間接)和FⅡa(直接)的雙重抑制作用機(jī)制。該注射合成劑在Ⅱa期試驗(yàn)的心臟直視手術(shù)中，用于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCIs)急性冠脈綜合征(ACS)患者的預(yù)防。它與抗生物素蛋白(由Endotis同時(shí)開發(fā)的解毒劑)在數(shù)分鐘內(nèi)可中和?？紤]到目前標(biāo)準(zhǔn)治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，這使得EP217609更具有應(yīng)用前景。
Portola制藥公司的Betrixaban正在作為一種新型的直接FXa抑制劑進(jìn)行試驗(yàn)研究，與已經(jīng)批準(zhǔn)的FXa抑制劑不同，該藥不會(huì)被細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)代謝，這降低了藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Betrixaban與低分子量肝素依諾肝素具有相似的療效和安全性。2012年3月啟動(dòng)的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在評估Betrixaban對靜脈血栓栓塞(VTE)高?；颊叩寞熜АＳ捎谠撍幬铼?dú)特的設(shè)計(jì)，Betrixaban將同樣會(huì)使腎功能損害患者受益。羅氏和TeaRx公司正在探索一系列口服的FXa抑制劑，用于預(yù)防深靜脈血栓(DVT)，肺栓塞和心房顫動(dòng)(SPAF)的卒中預(yù)防。作為其中處于領(lǐng)先地位的藥物，TeaRxaban在第Ⅱ期階段正在評估矯形手術(shù)后血栓形成的預(yù)防。
Armetheon公司的Tecarfarin(ATI5923)，屬于VKOR選擇性抑制劑，已完成了對包括人工瓣膜患者人群的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Tecarfarin作為維生素K速效溶解藥，預(yù)計(jì)完成另外一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)后，于2017年初在歐盟和美國申請上市。
Regado Biosciences公司正在開發(fā)的REG1(Ⅲ期，含有兩種成分：專門針對凝血因子IXa的適體pegnivacogin和互補(bǔ)的寡核苷酸主動(dòng)控制劑anivamersen)，適用于接受如PCI等血管手術(shù)患者。REG1已經(jīng)被FDA授予快速審批資格。
開發(fā)中的溶栓劑還有靈北公司的去氨普酶(desmoteplase)。這是一種新型的纖溶酶原激活劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在對治療急性缺血性卒中進(jìn)行測試，在3月份被FDA授予快速審批資格。D-Pharm公司的THR18，是纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑-1(PAI1)，Ⅱa期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行卒中治療研究。THR18被設(shè)計(jì)為與組織型纖溶酶原激活物(tPA)共同給藥，以擴(kuò)展后者治療窗的持續(xù)時(shí)間和減少其不良影響。
新適應(yīng)癥開發(fā)興起
目前，還有一些已上市的抗血栓藥物也正在進(jìn)行擴(kuò)展適應(yīng)癥的臨床開發(fā)計(jì)劃中(表2)。
抗血栓領(lǐng)域面臨的一大挑戰(zhàn)就是處理出血并發(fā)癥解毒劑的缺乏。Portola公司正在開發(fā)針對FXa抑制劑的Andexanet alfa。Ⅱ期數(shù)據(jù)顯示，該藥可快速逆轉(zhuǎn)阿哌沙班的抗凝活性，作為利伐沙班和依度沙班的解藥也正在評估中。一項(xiàng)對健康志愿者關(guān)鍵Ⅲ期研究中正在進(jìn)行。
處于早期開發(fā)階段的其他解毒劑包括Perosphere公司的OAC靶向藥物Aripazine和勃林格殷格翰公司的Idarucizumab，后者是高度特異性和人源化抗體片段，可以中和直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯。
因缺乏量化藥物對比現(xiàn)有療法的等價(jià)性或優(yōu)越性的療效比較數(shù)據(jù)，使抗血栓藥物市場受到阻礙。較新的治療方法所帶來的益處，很難通過對照臨床試驗(yàn)來評估。
該領(lǐng)域市場上也遭受到仿制藥侵蝕，尤其是氯吡格雷和依諾肝素專利到期后。到2018年，普拉格雷、替格瑞洛和達(dá)比加群將失去專利保護(hù)。然而，解毒劑的可用性和新藥的成功上市將推動(dòng)未來市場的增長，OACS將會(huì)提供華法林替代市場的潛力
