2003年，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine, TM）”的概念，并在短短幾年內(nèi)投入了大量的資金，成立了50多個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。以康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院“臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)中心”為例，該中心于2007年獲得了NIH近五千萬美元的資助后創(chuàng)立。這大大促進(jìn)了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果向臨床及生物醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。許多歐洲國家也做了很多類似的努力和投入。
在我國，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)也被逐步提上日程，并成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。2011年11月，國家發(fā)布《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》，其中將基因治療與個(gè)體化診療技術(shù)列為核心關(guān)鍵技術(shù)發(fā)展重點(diǎn)。而日前有400余位代表出席的‘Life 2014轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高峰論壇’，更使筆者親身感受到了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在中國的方興未艾。
基因檢測就是典型的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用。本世紀(jì)初，人類基因組草圖繪制的完成標(biāo)志著第一代基因測序技術(shù)的成熟，對(duì)一個(gè)或幾個(gè)基因的測序開始應(yīng)用在臨床上。第二代基因測序又以更高的通量，更簡易，標(biāo)準(zhǔn)化，自動(dòng)化的操作以及不斷降低的測序費(fèi)用加速拓展著測序應(yīng)用的廣度和深度，在傳染病、遺傳性疾病的鑒定以及癌癥等致命性疾病的靶向治療中開始發(fā)揮越來越重要的作用。
對(duì)于像Life Technologies這樣的行業(yè)品牌，其主要業(yè)務(wù)之一就是為基因測序提供儀器及耗材，自然不會(huì)看不到隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在中國的發(fā)展，其中所蘊(yùn)含著的巨大的、潛在的市場商機(jī)。不過，潛在的機(jī)會(huì)是一回事，把它變成真正的市場“蛋糕”則又是另一回事。那么對(duì)于中國而言，醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的水平與歐美發(fā)達(dá)國家相比，究竟處在一個(gè)什么樣的位置呢？
中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)水平與歐美發(fā)達(dá)國家差距
“在美國和歐洲，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這個(gè)市場的發(fā)展還是比較超前的，并且也確實(shí)給病人帶來了非常大的好處。而在中國，它的發(fā)展相對(duì)而言有些滯后”，在采訪中，張焱博士非常坦率地指出這一點(diǎn)。
“以二代基因測序技術(shù)為例，當(dāng)它在2004、2005年剛剛在美國被推出的時(shí)候，它的主要目標(biāo)市場也是那些以科研為主的大型Genome centers。向應(yīng)用市場轉(zhuǎn)化也是后來的事情。”
在和張博士交談中，筆者了解到，在這一轉(zhuǎn)化過程中，美國的CLIA管理制度和諸如ACMG這樣的教育機(jī)構(gòu)發(fā)揮了積極的作用。
CLIA，全稱Clinical Laboratory Improvement Amendments, 是1988年美國國會(huì)通過的針對(duì)人體臨床醫(yī)療檢測的管理制度，用以管理所有第三方實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的應(yīng)用于臨床的各種檢測服務(wù)。目前，CLIA標(biāo)準(zhǔn)已獲得了美國廣泛的認(rèn)可。不僅被普遍應(yīng)用于人體臨床檢測，而且被各大制藥公司用于新藥研發(fā)的臨床項(xiàng)目，作為控制數(shù)據(jù)質(zhì)量的一個(gè)最新的工具。
雖然這些CLIA 實(shí)驗(yàn)室不能在市場上直接出售它們各自自主開發(fā)的按照CLIA標(biāo)準(zhǔn)建立的檢測方法（lab developed test），也就是試劑盒（除非通過美國FDA認(rèn)證），但是它們可以在自己的實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)為臨床提供分子檢驗(yàn)服務(wù)，這就極大促進(jìn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)市場在美國的發(fā)展。而中國在這方面則是剛剛起步，剛剛開始做一些試點(diǎn)，未來還有很長的路要走。
“在CLIA實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證方面，Life Technologies有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，我們期待和中國的客戶在這一領(lǐng)域進(jìn)行合作交流”，張焱博士真誠地表示。
中國可借鑒美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)方式
在人才培養(yǎng)方面，美國的某些做法也可以值得中方借鑒。譬如：在美國成立有一些像American College of Molecular Genomics(ACMG)這樣的非盈利性教育機(jī)構(gòu)。這些機(jī)構(gòu)主要是由一些經(jīng)驗(yàn)豐富的genetics counselors 或者molecular geneticists組成。他們的主要職責(zé)之一就是為美國的臨床醫(yī)生們提供一些新興的分子診斷技術(shù)在臨床應(yīng)用方面的指導(dǎo)性培訓(xùn)。同時(shí)，通過對(duì)他們自己的很多實(shí)驗(yàn)研究工作的歸納總結(jié)，為某一具體的臨床診斷（例如：non-invasive prenatal test）制定一套完整的guidelines。這些機(jī)構(gòu)的存在，一方面提升了本行業(yè)從業(yè)人員的整體業(yè)務(wù)和學(xué)術(shù)水平，另一方面對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)市場的發(fā)展有很大的促進(jìn)作用。
據(jù)張博士介紹，在美國，生物學(xué)博士或醫(yī)學(xué)博士畢業(yè)后如果選擇再進(jìn)修兩年（有點(diǎn)類似于博士后），即可以拿到 molecular geneticist學(xué)位。目前，美國大約有二十家左右的醫(yī)學(xué)院可以offer這類學(xué)位。
“要真正把genomics technology運(yùn)用到臨床上，需要大量跨學(xué)科的人才，他們不僅要了解medicine，同時(shí)也要了解genomics。中國需要有自己的genetics counselors來幫助臨床醫(yī)師將所得到的診斷信息，準(zhǔn)確而又通俗易懂地解釋給病人聽。而依靠目前中國的醫(yī)學(xué)教育體系，恐怕還很難做到這一點(diǎn)。”
談到中國的臨床測序，肯定繞不過張焱博士所提到的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，畢竟這個(gè)是目前基因組測序在臨床應(yīng)用中的成功典范。但是目前中國又有幾家醫(yī)院能夠完全掌握此項(xiàng)技術(shù)？無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)與常規(guī)生化檢測完全不同，它是分子生物學(xué)和生物信息學(xué)的結(jié)合。完成測序只是第一步，后面的數(shù)據(jù)分析才是對(duì)醫(yī)院真正的挑戰(zhàn)。沒有一個(gè)醫(yī)學(xué)、生物和IT的復(fù)合人才團(tuán)隊(duì)，要想完成轉(zhuǎn)化是不可想象的。中國需要摸索出一套自己的人才培養(yǎng)體系。
進(jìn)軍中國市場的本土化策略
2013年，Life Technologies被ThermoFisher以136億美元收購。而從小在北京長大，北大畢業(yè)后又遠(yuǎn)渡重洋，赴美求學(xué)、工作多年，張焱博士對(duì)于中美兩國之間差異的理解有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。這一點(diǎn)非常有助于Life Technologies制定符合中國市場特點(diǎn)的中國市場戰(zhàn)略。
2012年，Life Technologies 與中國領(lǐng)先的分子診斷技術(shù)公司達(dá)安基因成立體外診斷技術(shù)joint adventure——立菲達(dá)安，這應(yīng)當(dāng)說是Life Technologies中國市場戰(zhàn)略的關(guān)鍵一環(huán)。
“中美兩國市場完全不同。如果你去比較一下中國醫(yī)生和美國醫(yī)生針對(duì)諸如心血管疾病、癌癥等所開的處方，你會(huì)發(fā)現(xiàn)差別非常大，非常有意思。此外，由于人種差異，中美兩國患者的基因突變的頻率也有很大不同。有些基因突變?cè)诿绹赡軟]必要檢測，因?yàn)轭l率很低，但在中國可能就需要檢測。”
很顯然，立菲達(dá)安的成立可以幫助Life Technologies對(duì)于中國市場的需求迅速做出反應(yīng)，可以專門針對(duì)中國市場的需要開發(fā)檢測試劑盒。同時(shí)，這些產(chǎn)品未來通過CFDA的審批，可能也會(huì)更加便利。
當(dāng)然，Life Technologies的本土化策略還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些。筆者從其他渠道了解到，華大基因也在和Life Technologies公司合作，幫助后者的Ion Proton測序儀進(jìn)行國產(chǎn)化的運(yùn)作，以國內(nèi)民企儀器身份提交醫(yī)療器械申請(qǐng)。
不得不承認(rèn)，Life Technologies在中國市場的運(yùn)作非常聰明。因地制宜，這種策略可以大大縮短儀器和試劑等的CFDA注冊(cè)時(shí)間，并且可借助華大和達(dá)安的現(xiàn)成的無創(chuàng)產(chǎn)前技術(shù)力量和試劑生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)快速拿到這一產(chǎn)品的相關(guān)批文。一旦通過CFDA認(rèn)證，Life Technologies就可以憑借著時(shí)間優(yōu)勢(shì)快速拓展醫(yī)院渠道，搶占這一龐大市場的制高點(diǎn)。在這一點(diǎn)上，它的老對(duì)手illumina則顯得行動(dòng)有些遲緩。
“在服務(wù)中國客戶方面，我非常confident。除了我們?cè)谥袊暮献骰锇橥?，ThermoFisher （筆者按：2013年，Life Technologies被ThermoFisher以136億美元收購）的中國團(tuán)隊(duì)加起來將近有四千人，有自己的R&D center和innovation center。在這里，ThermoFisher還有完整的manufacturing site。單是genetics analysis業(yè)務(wù)部門的技術(shù)支持人員就超過一百人。一句話，我們?cè)谥袊幸恢Х浅?qiáng)大的團(tuán)隊(duì)，無論是售前還是售后，我們完全有能力承諾為中國客戶提供最優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，在最短的時(shí)間內(nèi)幫助他們解決問題。”
延伸：Ion Torrent產(chǎn)品
提到Life Technologies的基因測序產(chǎn)品，大家首先想到的可能就是它的Ion Torrent臺(tái)式系列。它主要包括兩個(gè)型號(hào)，分別是Ion PGM和Ion Proton。作為全球測序市場的兩大巨頭之一，Life Technologies一直在小型臺(tái)式測序儀方面有很強(qiáng)的競爭力，其市場占有率超過了它的老對(duì)手illumina。
“實(shí)際上，這兩款儀器背后的原理是一樣的，即基于半導(dǎo)體芯片技術(shù)。同時(shí)整個(gè)workflow也是一樣的，包括樣品處理、文庫建立等等，所有前面的操作是一致的。它們的主要區(qū)別就是——通量。Ion PGM是一款小通量基因測序儀，它的測序定位主要是針對(duì)那些已經(jīng)非常明確的gene panels，例如與肺癌密切相關(guān)的KRAS突變位點(diǎn)和EGFR突變位點(diǎn)。結(jié)合前端的AmpliSeq技術(shù)，它可以實(shí)現(xiàn)快速、小范圍測序，大概一個(gè)小時(shí)就可以得到測序結(jié)果。這一點(diǎn)對(duì)于治療癌癥過程中的靶向用藥非常有用，它可以幫助醫(yī)生開出最有效的藥物。”
據(jù)張焱博士透露，目前Life Technologies已經(jīng)在著手為這型儀器申報(bào)CFDA認(rèn)證。
“而Ion Proton 則是一款較大通量的基因測序儀器，主要針對(duì)像EXOME（大小大概是50Mb）測序這樣產(chǎn)生數(shù)據(jù)量更大的工作。目前Ion Proton 在醫(yī)學(xué)上的最大應(yīng)用還是我前面提到的 non-invasive prenatal test (NIPT)。”
“一般意義上，大型儀器更適合于科研方面,譬如一些whole genome sequencing，而且針對(duì)的物種也不僅僅局限于人類，可能是所有物種”，張博士補(bǔ)充道。
值得期待的PⅡ芯片
過去10多年中，隨著技術(shù)的發(fā)展，基因組測序的費(fèi)用以驚人的速度下降?；驕y序市場上的這些重量級(jí)“玩家”都在不約而同地朝著一個(gè)目標(biāo)奮斗——“將全基因組測序價(jià)格降至 1000 美元”。
千元基因組為何如此重要？
2003年，人類基因組計(jì)劃宣告完成，它用了13年時(shí)間，耗費(fèi)30億美元。2007年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)者之一的詹姆斯•沃森成為世界上擁有個(gè)人基因組圖譜的第一人，“破譯”組用了2個(gè)月時(shí)間，耗資100萬美元。隨著技術(shù)的進(jìn)步，測序成本近些年大幅下降，醫(yī)生們已經(jīng)開始在患者基因組序列的幫助下進(jìn)行更好的治療。但是對(duì)于科學(xué)家們來說，可能需要測序百萬人的基因組，才能真正理解基因?qū)膊〉挠绊懀玫拈_發(fā)治療藥物，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療的真正突破。要進(jìn)行如此大規(guī)模的測序研究，就需要基因組測序成本降到一千美元以下。
“對(duì)于Life Technologies而言，這個(gè)目標(biāo)應(yīng)該在我們即將推出的PⅡ芯片身上實(shí)現(xiàn)。它的通量將達(dá)到30-60Gb/run,一天之內(nèi)就可以完成一個(gè)人類全基因組測序。而且它將真正實(shí)現(xiàn)全基因組測序在單臺(tái)儀器上價(jià)格1000美元的目標(biāo)。Life Technologies在這款芯片上的investment是巨大的，所以我們對(duì)它未來的成功沒有任何懷疑”，張博士的語氣中充滿著自信。
除了測序本身外，張博士同時(shí)強(qiáng)調(diào)了前端技術(shù)對(duì)于基因測序在臨床應(yīng)用中的重要性。
“Life Technologies 在分子生物學(xué)方面有著長期的技術(shù)積累。我前面提到的AmpliSeq靶向技術(shù)就是這種積累在我們產(chǎn)品中的具體體現(xiàn)。這個(gè)技術(shù)可以幫助用戶針對(duì)每個(gè)選定的目的基因設(shè)計(jì)引物，生成預(yù)選擇基因的分析組合，讓用戶能夠創(chuàng)建定制的靶向文庫。形象的說就是，這個(gè)技術(shù)可以讓我們把想要測序的基因組里的序列很快地調(diào)出來。它對(duì)于臨床醫(yī)生是非常有用的。對(duì)他們而言，平時(shí)做whole genome的sequencing的機(jī)會(huì)不會(huì)很多，也沒有必要，而更多的是針對(duì)那些治病基因的靶向測序。”
“我們會(huì)最大限度地發(fā)揮我們的特長，將我們的value不僅體現(xiàn)在測序上，而且要體現(xiàn)在整個(gè)workflow上。”
沒有人會(huì)懷疑，“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的力量將使基因——這個(gè)揭示人類生命奧秘的學(xué)科，孕育出全世界最大、最重要的產(chǎn)業(yè)市場之一。根據(jù)研究機(jī)構(gòu)BCC今年2月的測算，2018年全球的基因測序產(chǎn)品預(yù)計(jì)達(dá)到117億美元的市場規(guī)模。在中國，由于龐大的人口基數(shù)，以無創(chuàng)產(chǎn)前篩查為例，假如將來每次檢測平均費(fèi)用能夠從現(xiàn)在的2500元左右降到1500元，按照我國每年有2000萬懷孕母親測算，那么單是這一市場的容量就將達(dá)到300億元人民幣。
盡管我們現(xiàn)在還無法確定轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在中國市場最終爆發(fā)的時(shí)間點(diǎn)（有人推測最快在2015年），不過我們有理由相信，Life Technologies這種未雨綢繆的全方位布局，會(huì)令它在未來與競爭對(duì)手的“搏弈”中，顯得更加從容。
