眾所周知，宮頸癌是由病毒感染而引發(fā)的癌癥，是一種常見的女性癌癥，發(fā)病率僅次于乳腺癌。每年，全世界約有50萬女性被診斷為宮頸癌，其中25萬多人死亡。
早期，許多流行病學(xué)家指出，如早婚、多產(chǎn)及復(fù)雜的性關(guān)系都與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，因此逐步形成子宮頸癌是性傳染病的觀念。直到20世紀(jì)60年代，宮頸癌的病因研究仍圍繞著淋病、梅毒、滴蟲等病原體打轉(zhuǎn)，沒有突破。
1980年，德國科學(xué)家Zur Hausen證實(shí)，宮頸癌是由HPV感染所致。從理論上講，既然某種疾病是病毒感染導(dǎo)致的，那么就可能發(fā)明一種針對這種疾病的疫苗。當(dāng)真正的病毒侵犯時，免疫系統(tǒng)就可以用已有的抗體來對付這種病毒。
然而，HPV是一種特殊的小DNA病毒，不能單獨(dú)進(jìn)行繁殖，必須寄生在活細(xì)胞內(nèi)。而且，當(dāng)HPV在活細(xì)胞中繁殖時，它的基因會與細(xì)胞的基因產(chǎn)生融合。
因此，科學(xué)家們既沒在實(shí)驗(yàn)室中成功培育出這種病毒，也沒有獲得過這種病毒的純基因組。如果不能獲得病毒，那么疫苗的研制就是空想。
科學(xué)家的友誼：蘇格蘭小伙巧遇“老三屆”
1974年，畢業(yè)于愛丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的蘇格蘭青年伊恩·弗雷澤，進(jìn)入了當(dāng)時非常著名的墨爾本沃爾特伊萊扎醫(yī)學(xué)研究所，該研究所在免疫學(xué)領(lǐng)域擁有很高的聲望。
弗雷澤研究了許多通過性傳播的傳染病。弗雷澤對HPV產(chǎn)生了特別的興趣，他想知道這種病毒是如何導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生并希望能夠生產(chǎn)一種疫苗來預(yù)防這一疾病，但是，如何找到HPV病毒依然是一道科學(xué)界難解的命題。
1989年，已經(jīng)小有名望的弗雷澤到英國劍橋大學(xué)學(xué)術(shù)休假。在那里，他“幸運(yùn)地”遇見了改變了他一生的人，這就是來自中國的青年科學(xué)家周健博士。周健博士與妻子孫小依都是溫州醫(yī)學(xué)院“文革”后的第一批畢業(yè)生。當(dāng)時正在劍橋大學(xué)LionelCrawford教授的實(shí)驗(yàn)室工作。
而當(dāng)時，弗雷澤正在跟著隔壁實(shí)驗(yàn)室的Margaret Stanley教授，吃驚于周健夫婦的勤奮，弗雷澤漸漸與周健夫婦成為了朋友，周健曾經(jīng)稱弗雷澤為有經(jīng)濟(jì)頭腦的科學(xué)家。這并不奇怪，熱情的弗雷澤曾經(jīng)多次和周健談起自己的偉大計(jì)劃。
日后，功成名就的弗雷澤談起這段往事時說：“我在劍橋大學(xué)的學(xué)術(shù)休假，并沒有學(xué)到多少想學(xué)的干細(xì)胞知識，卻幸運(yùn)地遇見了周健。我們開始合作研究HPV并探討研制疫苗的可能性，周健的貢獻(xiàn)在病毒學(xué)，我的貢獻(xiàn)在免疫學(xué)。”
但那時，兩人在劍橋沒有辦法做太多事情，弗雷澤回國前，他熱情邀請周健夫婦去澳洲工作。1990年，周健和孫小依帶著兒子來到澳大利亞，夫婦倆在昆士蘭大學(xué)的免疫實(shí)驗(yàn)室和弗雷澤共同研究HPV。
兄弟連心可斷金，病毒“稻草人”問世
在澳大利亞，他們終于擁有了自己夢寐以求的科研條件和獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室。偉大夢想起航的第一步就是解決研制宮頸癌疫苗面臨的最大問題——如何獲得HPV。
分子生物學(xué)研究早已發(fā)現(xiàn)，HPV有70多種類型，但它們都具有相似的顆粒狀結(jié)構(gòu)：內(nèi)核是導(dǎo)致疾病的病毒DNA，外表是一層有20個面的蛋白質(zhì)“外殼”。
作為一名分子病毒學(xué)家，周健擅長克隆基因并在細(xì)胞中將它們表達(dá)出來，他試圖通過重組DNA技術(shù)做出這種病毒的外殼。他的想法是要制造出外表類似HPV但內(nèi)核不含病毒DNA的病毒樣顆粒，這樣的顆?？梢韵?ldquo;稻草人”一樣讓體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但又絕對安全。
但是，當(dāng)他將這種技術(shù)用于HPV顆粒的制造時卻遇到了極大的困難：這種病毒的基因很大，當(dāng)時提取和克隆大基因非常不易，他們曾在6個月時間里一無所獲。
一天夜里，周健夫婦散步時突然想到一個天才的想法：已經(jīng)有表達(dá)和純化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒殼膜的主要構(gòu)成）蛋白，何不把這兩個蛋白放在組織液里，看看它們能否合成病毒樣顆粒。
照著周健的想法，一個月后，他們在電子顯微鏡下看到了難以置信的事實(shí)，HPV十分相似的顆粒產(chǎn)生了。大家拿著那張病毒顆粒的圖片興奮不已，因?yàn)樗麄冎?，如果有某種東西可以制成疫苗，那么就應(yīng)該是它。
作為一名資深的免疫學(xué)家，弗雷澤更關(guān)心的是疫苗和免疫學(xué)，他們還要去證實(shí)病毒樣顆粒能夠激發(fā)免疫反應(yīng)。
兩人的第一篇論文發(fā)表在1991年第185期的《病毒學(xué)》期刊上，論文中詳細(xì)介紹了制造病毒樣顆粒的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，和制造病毒樣顆粒可用于生物化學(xué)研究，并為疫苗的開發(fā)提供了一個安全的來源，HPV16型和18型對人體子宮頸的感染與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)。”
周健博士去世，淚水淹沒疫苗問世前夜
在第一眼看到“病毒樣顆粒”后，弗雷澤和周健最擔(dān)心的問題來了：“病毒樣顆粒”所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是否足以讓它制成疫苗。
經(jīng)過多次失敗后，科研團(tuán)隊(duì)決定使用HPV16作為目標(biāo)，畢竟一般的宮頸癌因?yàn)镠PV16的慢性感染而引起的。在克服了種種困難之后，在1993年，通過在酵母細(xì)胞中重組和表達(dá)衣殼蛋白L1，使其自動聚合成“病毒樣顆粒”，并且這一顆粒在動物實(shí)驗(yàn)中被驗(yàn)證為有效。
有商業(yè)頭腦的弗雷澤立刻和昆士蘭大學(xué)一起去尋找有能力和有意愿的制藥公司進(jìn)行合作，但是，事情進(jìn)展并不是非常順利，很多制藥公司對此都沒有興趣。
要么覺得這樣一種疫苗未必能納入國家免疫，對未來的回報(bào)沒有把握；要么擔(dān)心專利注冊問題。更關(guān)鍵的問題，HPV有120多種亞型，而目前研發(fā)出來的預(yù)防HPV16的疫苗只能預(yù)防其中一種亞型，那么如果想做到更大比例的預(yù)防，患者得打好幾十種疫苗，無論是從患者依從性，還是可行性上看，都是不可能的。
當(dāng)時的美國默克公司（下稱默沙東）最有遠(yuǎn)見，相信這所有問題都可以解決，畢竟默沙東公司在多價疫苗上有更多的經(jīng)驗(yàn)。
隨著默沙東的團(tuán)隊(duì)加入，“成藥性”成為研發(fā)團(tuán)隊(duì)的關(guān)注重點(diǎn)，默沙東決定把宮頸癌疫苗做成多價疫苗，而實(shí)現(xiàn)最大程度的覆蓋，他們選擇HPV6、HPV16、HPV18、HPV11四個亞型來作為抗原，做成了四價疫苗，90%以上的患者感染的HPV病毒都會引起免疫反應(yīng)。
1999年，當(dāng)疫苗的第三期臨床研究還在進(jìn)行時，該疫苗的重要發(fā)明人之一的周健博士回中國進(jìn)行學(xué)術(shù)訪問，因過度疲勞意外去世。
但是，疫苗的研發(fā)并不會終止，同樣少有人知曉的科學(xué)家趙孔南接過了這一重?fù)?dān)，這位周健的溫州同鄉(xiāng)，成為實(shí)驗(yàn)室新的負(fù)責(zé)人，繼續(xù)實(shí)驗(yàn)室在“宮頸癌”和“乳頭瘤”方面的研究。
2006年，默克制藥公司和葛蘭素史克制藥公司生產(chǎn)的兩種宮頸癌疫苗面世，一年之內(nèi)，包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內(nèi)的80個國家先后批準(zhǔn)了這種疫苗的使用。澳大利亞是第一個批準(zhǔn)這種疫苗使用的國家。
疫苗上市前一年，由于在宮頸癌疫苗發(fā)明中的杰出貢獻(xiàn)，弗雷澤當(dāng)選為“2006年度澳大利亞人”，這是一名澳大利亞公民所能獲得的最高榮譽(yù)。弗雷澤在接受媒體采訪時說：“我是如此的遺憾，周健不能在這里和我分享這份榮譽(yù)，他非常應(yīng)該獲得這一份殊榮，因?yàn)樵谶@個疫苗的發(fā)明中，他的貢獻(xiàn)和我一樣多。”
重磅炸彈佳達(dá)修傳奇至今
2006年，隨著默沙東研發(fā)的佳達(dá)修的上市，轟轟烈烈的宣傳攻勢也隨之展開，為了使得佳達(dá)修成為青年女性必備的疫苗。默沙東投入巨資，用電視媒體和平面廣告使得大家認(rèn)識到這一藥物對于健康的重要性，在廣告中，默沙東還聘請年輕女孩現(xiàn)身說法。
一上市，佳達(dá)修的銷售額就突破了10億美元。成為新一代重磅藥。過去，人們總覺得疫苗是政府公共衛(wèi)生事業(yè)的采購對象，只能靠薄利多銷贏利，但現(xiàn)在默沙東的宮頸癌疫苗定價高，利潤也不低，還得到了政府的大力支持，在美國20多個州，該疫苗成為強(qiáng)制性注射項(xiàng)目。
截至2014年2月，該疫苗已在132個國家和地區(qū)獲批上市，接種超過1.44億劑次。美國國立癌癥研究所的研究報(bào)告顯示，將佳達(dá)修用于未受HPV感染的女性可以再以后的四年內(nèi)可以100%地防止這四種HPV亞型的感染和由感染引起的癌變，而且對于其他亞型的感染也有一定的預(yù)防作用。
除此之外，HPV疫苗的使用還大大地降低了HPV感染的檢測、治療、跟蹤的大量醫(yī)療費(fèi)用，其中包括活檢和各種介入手術(shù)，免除了不必要的痛苦。
談起默沙東在這個新藥研發(fā)上的貢獻(xiàn)，就是大大降低了HPV疫苗的生產(chǎn)成本，眾所周知，多價疫苗的效果更好，但是生產(chǎn)技術(shù)也更加復(fù)雜，因此，默沙東的生產(chǎn)人員不斷優(yōu)化工藝，通過遺傳工程，在酵母細(xì)胞中將HPV6、HPV16、HPV18、HPV11四個亞型的衣殼蛋白重組表達(dá)出來，并進(jìn)行純化變成病毒樣顆粒，從而大大降低了疫苗的價格。
后記：英才盡瘁濟(jì)蒼生
談起這個故事，最讓人遺憾的就是周健的早逝，自古以來，天妒英才，很多時候，社會的進(jìn)步并不是僅僅逐步積累的結(jié)果，恰恰是一些天才人物突破性的創(chuàng)新來改變的。
而天才的出現(xiàn)是喜劇，天才的早逝確實(shí)最大的悲劇。而周健的早逝使得第一位華人“重磅藥物”發(fā)明人早早地離開了我們。這使得我們想起對“兩彈一星”做出巨大貢獻(xiàn)的科學(xué)家鄧稼先，他們似乎有類似的命運(yùn)。
至今，談起宮頸癌疫苗佳達(dá)修，大家只是偶然提起周健夫婦，制藥公司并沒有興趣去宣傳一位死了的中國科學(xué)家。我們可以想象，如果他依然在世，那么科學(xué)院院士、大型制藥公司顧問等頭銜和榮譽(yù)必然屬于他。
但是，命運(yùn)恰恰沒有給他這個機(jī)會，如今佳達(dá)修一直未能在中國獲批，如果周健博士健在，對于他的祖國，至今沒能用上這一疫苗，恐怕也會傷心吧。
人死如燈滅，至今依然對周健不能忘懷的，除了他的家人，就是他最好的朋友，一生事業(yè)的伙伴——弗雷澤，這位蘇格蘭人曾經(jīng)發(fā)誓，要銘記周健，并讓他的貢獻(xiàn)為世人所知。
周健的早逝讓弗雷澤認(rèn)為自己還有一份特殊的責(zé)任：“中國是周健的祖國，宮頸癌也是中國面臨的一個嚴(yán)重問題，我認(rèn)為自己有責(zé)任確保中國和其他發(fā)展中國家的女性能獲得我和周健合作發(fā)明的這種疫苗。”
如果沒有周健，這位白人大爺估計(jì)不會這么關(guān)心中國，因?yàn)橹芙ǖ年P(guān)系，他多次來到中國，推動中國在HPV方面的科研工作。
而且他絲毫沒有在周健死后把成果和榮譽(yù)據(jù)為己有的私心，無論到哪里，提起這一偉大的成就，他都不忘提起周健博士和她妻子的貢獻(xiàn)。
2007年2月20日，昆士蘭州州長宣布，智慧之州周健學(xué)者基金增加為3年75萬澳美元，弗雷澤認(rèn)為：周健學(xué)者基金的設(shè)立是澳大利亞政府對周健博士在世界第一個癌癥疫苗研發(fā)中的重大貢獻(xiàn)的首次正式承認(rèn)。
后來，澳大利亞總理陸克文在周健的紀(jì)念文集中親筆作序，向合作發(fā)明了世界上第一支預(yù)防宮頸癌疫苗的周健博士表示崇高敬意，稱贊他“使全世界千百萬婦女包括200萬以上的澳大利亞婦女得以受益”。
這本文集的名字是極為中式的，叫做《英才濟(jì)蒼生》，確實(shí)，這位在“文革”的苦難歲月里走出來的中國科學(xué)家，為了攻克宮頸癌，奉獻(xiàn)了自己光輝而短暫的一生而沒有收獲到什么身前身后名。
對于推廣宮頸癌疫苗的使用，弗雷澤一直不遺余力，他說這是他和周健的夢想，爭取在他這一代人在世時看到HPV因?yàn)橐呙绲氖褂枚裉旎ú《疽粯佑谰帽环獯妗?/p>
