內(nèi)臟逆位的遺傳呈現(xiàn)出了常染色體隱性遺傳的特點，在不同族裔中出現(xiàn)的比例有區(qū)別。圖片來源：Jonathan Rosen
(文/CARL ZIMMER）1788年的一天，倫敦亨特利安醫(yī)學院 (Hunterian School of Medicine) 的學生在解剖一具尸體的時候發(fā)現(xiàn)了一件令人震驚不已的事情。死者的生理結構和普通人的結構呈鏡像對稱——他的肝臟沒有長在身體的右邊而長在了左邊，心臟曾在他的右側跳動而非左側。
學生們從來沒有見過類似的事情，便急忙找來了他們的老師，蘇格蘭外科醫(yī)師馬修•貝利 (Matthew Baillie)。同樣被震驚到了的貝利爾后寫道：“這可真是連最有名望的解剖學家都難以見到的非凡景象。”
從對稱發(fā)育成不對稱
貝利的報告是第一份對于這種癥狀的詳細描寫，該癥狀爾后作為內(nèi)臟逆位 (situs inversus) 漸漸為人所知，大概每兩萬人出現(xiàn)一例。貝利提出，如果醫(yī)生們能夠研究清楚這種奇怪的癥狀是如何形成的，那他們也將能得以理解我們的身體是如何區(qū)分左右的。
大約兩個世紀過去了，人體內(nèi)臟的左右生長之迷依舊令科學家們著迷。
“我知道什么靠左什么靠右，你知道什么靠左什么靠右，可是胚胎要怎么知道呢？” 英國醫(yī)學研究理事會(Medical Research Council) 的發(fā)育生物學家多米尼克·P·諾里斯 (Dominic P. Norris) 這樣問道。
如今諾里斯博士和其他科學家正著手解答這個問題。他們已經(jīng)確切地找出了胚胎器官開始左右不對稱發(fā)育的幾個階段。他們的研究除了能為我們解開這個古老的謎題以外，在相關領域或許還會有更多的建設。
導致內(nèi)臟逆位的突變能引發(fā)包括先天性心臟缺陷等一系列嚴重病癥。成功解讀這些突變基因的作用效果或許能使許多相關癥狀的診斷和治療成為可能。
“理解內(nèi)臟發(fā)育的中軸是如何搭建起來的會為我們理解先天性心臟缺陷帶來許多啟發(fā)。” 普林斯頓的分子生物學家麗貝卡•伯丁 (Rebecca Burdine) 這樣講道。
我們的身體一開始是對稱著發(fā)育的，左側是右側完美的鏡像。“大約在六個星期左右人體內(nèi)就會出現(xiàn)可觀測到的左右不對稱的跡象。”上個月剛剛在Open Biology期刊上發(fā)表了一篇關于左右不對稱評論文章的新加坡分子與生物細胞研究院的蘇蒂托•羅伊 (Sudipto Roy) 說。
心臟是第一個顯現(xiàn)出可見不對稱的器官。從簡單的一個管狀結構開始，它向左彎曲成環(huán)，再逐漸在兩側生長出不同的結構，形成泵血所需的心房心室與血管。
同時，其它器官也開始了移動。胃臟與肝臟分別順時針地從胚胎的中線移開。大腸在其右側生長出闌尾。右肺長出三片肺葉，左側只長兩片。
但這些可見的變化都是在胚胎發(fā)育出自己的左右差別相當一段時間之后才出現(xiàn)的。實驗顯示，在看著還是對稱的時候，胚胎就開始向兩側生產(chǎn)不同的蛋白質(zhì)了。
打破對稱的關鍵點與Nodal蛋白
生物學家們已經(jīng)找到了打破這個對稱的關鍵部位：胚胎中線上一個叫做節(jié)點 (node) 的小凹陷。節(jié)點的內(nèi)部有著數(shù)百根被稱為纖毛 (cilia) 的細小的絨毛，它們以每秒10次的速率不斷地回旋著。
這些旋轉的纖毛朝頭部的反方向傾斜開。這個傾斜對于它們?yōu)樯眢w劃分左右的能力來講是至關重要的。最近紀念斯隆-凱特靈癌癥中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) 的凱瑟琳·V·安德森 (Kathryn V. Anderson) 和她的同事令節(jié)點內(nèi)纖毛傾斜所須的基因失效。爾后他們在《發(fā)育學》（Development）期刊中報告道，基因失效后的變異導致了一些小鼠胚胎發(fā)育成了鏡像對稱的結構。
纖毛的傾斜是至關重要的，因為胚胎的周身被包圍在一層薄薄的液體之中；如果這些纖毛是筆直的，它們會向各個方向推擠這液體，從而不讓液體產(chǎn)生任何流動。“這就像攪拌器，”諾里斯博士講道，“液體在里面一圈又一圈地流動。”傾斜的纖毛將液體從右向左地沿同一方向推擠。當科學家們將這種流動的方向逆轉后，結果胚胎中器官的位置也發(fā)生了逆轉。
要開始一個胚胎的正常發(fā)育所需要的只是一個非常微弱的向左的流動：日本大阪大學的科學家們發(fā)現(xiàn)僅僅兩根轉動的纖毛就足以勝任。
于是這就又產(chǎn)生了一個問題：“如果我們并不需要那么多纖毛的話，那么長這么多纖毛究竟是作什么用的？”就如諾里斯教授所言,“我們不知道。”
胚胎外的液體一流起來，只需三至四個小時就可以完成對于左右的劃分。至于其間具體的變化步驟，科學家們也只是有一個粗略的了解。
在第一步中，液體流經(jīng)節(jié)點、一直流到其左側的邊緣。邊緣上環(huán)繞著不旋轉的纖毛。它們通過某種方式對液流做出反應，可能直接彎曲，也可能由液流傳遞某些蛋白質(zhì)。“我們還不知道其中詳盡的細節(jié)，”諾里斯博士講道，“不知道此刻這些細胞中的運作機制是怎么樣的。”
先不管這些細節(jié)，總之節(jié)點邊緣上的纖毛對液流做出了反應——有可能是通過釋放擴散到附近細胞中去的鈣原子實現(xiàn)的。這些細胞會因此釋放出一種叫做Nodal的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)會在胚胎的左側擴散開來，并促使其它細胞也釋放自己的Nodal蛋白質(zhì)，從而使整個胚胎的左側通過這種機制充滿了Nodal蛋白質(zhì)，而右側則幾乎沒有。“Nodal蛋白質(zhì)促生Nodal蛋白質(zhì)，我們就這么起步了。”諾里斯博士講道。
科學家們?nèi)缃袢栽谘芯恐鳱odal蛋白質(zhì)是如何決定人體生理結構的。近年來，許多研究者們使用胚胎透明的斑馬魚取代了老鼠作為實驗對象；斑馬魚胚胎中的細胞可由基因工程改造為會發(fā)光的，從而使器官的形成得以被觀測到。
普林斯頓的伯丁博士研究胚胎細胞圍繞器官遷移時Nodal蛋白質(zhì)是如何促使斑馬魚心臟的生理結構成型的。“Nodal蛋白質(zhì)似乎是直接指示左側的細胞比右側更快地移動。”
正如她和她的同事在《科學公共圖書館.遺傳學》（PLoS Genetics）一月刊中報告的那樣，左側快速移動著的細胞會順時針地拉扯整個心臟。由這個初始的扭動開始，心臟便逐漸發(fā)育出明顯不同的左右兩側。
有些研究表示，這些早期的信號同樣會影響腦部的發(fā)育?？茖W家們很久以前便認識到人類左右兩側的大腦有著重要的區(qū)別。比如右半腦在理解他人精神生活方面有著重要的作用；左半腦則對于注意力的集中來講至關重要。其它脊椎動物也有著左右腦之間的差別，但這種不平衡的結構是如何起源的對我們?nèi)匀皇且粋€謎。
“我認為在脊椎動物之中，我們了解最多的就是斑馬魚了。”范德堡大學 (Vanderbilt University) 的生物學家約書亞·T·蓋姆斯 (Joshua T. Gamse) 說。蓋姆斯博士和其他研究者發(fā)現(xiàn)，Nodal蛋白質(zhì)會刺激魚腦中一個小的部位從而使魚腦的左右兩側的生長有所不同。這一點的不同其后會向外發(fā)散至大腦的其它部分。但至于人類和其它哺乳動物是否也有著類似的發(fā)育模式我們就不太清楚了。
不完全內(nèi)臟逆位的麻煩
在著眼于這些生物信號的同時，科學家們同樣也在研究著那些或許與左右不對稱信號被干擾有關的發(fā)育異常。
內(nèi)臟逆位，貝利在1788年所描述的這種內(nèi)臟完全反轉的癥狀大概是此類發(fā)育異常中最有戲劇性，卻又是最無害的。
“身體的對稱軸完全反轉的人可以很正常的生活，如果不是你的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)你心臟位置有誤的話，不會有人會注意到。”伯丁博士這樣講道。
這種完全的逆位癥狀要相對安全，因為所有的器官相對還排列正常。“你可以看看鏡子中自己，看著很正常，”諾里斯博士講道，“你不會因為反著看自己，就覺得自己變得不像人類了。”
真正的危險在于不完全的內(nèi)臟逆位。——“當內(nèi)臟間變得混亂，彼此之間變得互不相配的時候，”諾里斯教授這樣形容道。
最令人擔心的情況就是心臟受到影響。“如果你把心臟放錯了位置，而其它器官在正確的位置，”伯丁博士講道，“那幾乎一定是致命。”
在其它案例中，心臟正確地長在了身體的左側，但心臟內(nèi)部的結構——瓣膜與心房心室——長錯了位置。這種癥狀未必是直接致命的，但在以后的生活中會變得危險，需要復雜的手術才能將心臟的結構修改回來。
伯丁博士希望這些關于內(nèi)臟左右逆位的研究日后可以帶來能預測不易察覺的心臟缺陷的遺傳測試。她還看好嘗試用干細胞重建受損心臟的應用。
“這將不光是制造‘正確的’細胞，”她說，還需要將這些細胞放置在生物體三維結構中正確的位置上，并且給予它們正確的信號，讓它們向著正確的方向生長發(fā)育。
“而在這些信號當中，”她說，“左右方向的信號是其中之一。”
編譯自：《紐約時報》，Growing left,growing right
