原發(fā)性肝癌是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在我國(guó)是第2位的癌癥殺手，全球第3位癌癥死因。據(jù)WHO 2008年統(tǒng)計(jì)顯示，一半的肝癌發(fā)生在中國(guó)。
近年來(lái)，肝癌基礎(chǔ)研究領(lǐng)域進(jìn)展迅速，已發(fā)現(xiàn)了大量與肝癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的分子標(biāo)記物及信號(hào)通路；但在臨床治療中，肝癌患者的5年生存率僅為3%-5%，主要還是由于早期診斷率低并且缺乏非常有效的治療手段。轉(zhuǎn)化研究為基礎(chǔ)研究與臨床診斷架通了橋梁。具體到肝癌中，分子診斷標(biāo)記物的篩選、分子分型及個(gè)體化靶向藥物的發(fā)展是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中非常重要的領(lǐng)域。
15年肝癌標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，臨床成功應(yīng)用幾乎無(wú)
近年來(lái)，隨著各種組學(xué)技術(shù)和高通量技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的腫瘤診斷候選標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，肝癌分子診斷的研究也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。
腫瘤標(biāo)志物可確定個(gè)體是否處于癌癥風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，能早期檢測(cè)癌癥、預(yù)測(cè)生存和復(fù)發(fā)、監(jiān)測(cè)治療效果等。主要包括基于基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組的肝癌診斷生物標(biāo)志物以及蛋白標(biāo)志物。目前肝癌篩查和診斷主要倚重影像學(xué)和血清甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)。但影像易受操作者經(jīng)驗(yàn)影響，且難以區(qū)分肝癌和非惡性增生，一些影像如CT、MRI等花費(fèi)較昂貴，難以廣泛和常規(guī)應(yīng)用。AFP是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的肝癌血清標(biāo)志物，但其應(yīng)用一直受到爭(zhēng)議，發(fā)現(xiàn)新的可靠的能彌補(bǔ)AFP缺陷的肝癌診斷標(biāo)志物一直是研究的熱點(diǎn)。
一個(gè)較理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具備以下特點(diǎn)：取樣的非侵襲性、檢測(cè)方法簡(jiǎn)單可靠且不受操作者主觀因素影響、敏感性高、特異性高、能區(qū)分惡性腫瘤與良性結(jié)節(jié)、能早期診斷、價(jià)格適中、易于常規(guī)使用，但是目前尚未有標(biāo)志物能同時(shí)滿(mǎn)足這些要求。盡管近15年來(lái)有眾多肝癌分子診斷標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，但幾乎都沒(méi)能在臨床成功應(yīng)用。
肝癌靶向藥物治療誤區(qū) 個(gè)體化治療勢(shì)在必行
肝細(xì)胞肝癌（HCC）已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康的腫瘤之一，根治性治療（肝切除、局部消融、肝移植）是HCC 病人獲得長(zhǎng)期生存的最主要途徑，但術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是制約進(jìn)一步提高HCC 療效的瓶頸。再手術(shù)切除仍是復(fù)發(fā)性HCC 的首選治療方法。
近年來(lái)隨著分子靶向藥物的研發(fā)和臨床運(yùn)用，HCC 的分子靶向治療越來(lái)越受到重視，現(xiàn)已進(jìn)入臨床的分子靶向制劑包括小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑、針對(duì)某些特定細(xì)胞標(biāo)記的單克隆抗體、抗腫瘤血管生成的藥物，以及多靶點(diǎn)激酶抑制劑等。目前，針對(duì)HCC 不同靶點(diǎn)的小分子化合物有數(shù)十個(gè)，有超過(guò)100 項(xiàng)以上的靶向小分子藥物的Ⅰ～Ⅳ期臨床研究在全球開(kāi)展，并分別處于不同的研發(fā)階段。
分子靶點(diǎn)與相應(yīng)靶向治療藥物
早年對(duì)靶向治療藥物普遍存在一個(gè)誤區(qū)，認(rèn)為靶向治療的毒性會(huì)比較小，但是值得注意的是，大多數(shù)病人在用藥期間還是出現(xiàn)了不同程度的毒副反應(yīng)，常見(jiàn)的有惡心、腹瀉、乏力、蛋白尿、高血壓和痤瘡樣皮疹，尤其是皮膚系統(tǒng)的反應(yīng)，與傳統(tǒng)化療藥物相比，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度均高得多。除了靶向治療藥的毒副反應(yīng)外，腫瘤細(xì)胞對(duì)靶向腫瘤血管抑制劑也產(chǎn)生了耐藥性。
當(dāng)前分子靶向抗腫瘤治療模式并非對(duì)所有病人均有效，且臨床有效性也不盡人意，腫瘤的高度異質(zhì)性可能是臨床有效率低的原因。因此，尋找特定腫瘤分子標(biāo)記物，選擇敏感人群，從根本上實(shí)現(xiàn)量體裁衣的個(gè)體化治療勢(shì)在必行。
